Статьи

Цистинурия — симптомы, диагностика, лечение при цистиновых камнях в мочевыделительной системе

Цистинурия — симптомы, диагностика, лечение при цистиновых камнях в мочевыделительной системе

Цистинурия — это редкое наследственное заболевание почек, приводящее к экскреции аминокислоты цистина с мочой, что часто способствует образованию цистиновых камней в мочевыводящих путях.

Что такое цистинурия

Содержание статьи

  • Что такое цистинурия
  • Причины заболевания цистинурией
  • Симптомы цистинурии
  • Патофизиология
  • Классификация цистинурии
  • Диагностика
  • Лабораторные исследования
  • Протонная ядерно-магнитная резонансная спектроскопия мочи
  • Визуальные исследования
  • Анализ камня
  • Профилактика заболевания
  • Лечение цистинурии
  • Хирургическая помощь
  • Экстракорпоральная ударно-волновая литотрипсия
  • Ретроградная эндоскопическая литотрипсия и экстракция
  • Чрескожная нефролитотомия
  • Мультимодальная терапия (сэндвич-терапия)
  • Прогноз

Цистинурия относится к группе наследственных аутосомно-рецессивных заболеваний, характеризующихся наличием больших содержаний аминокислот цистина в моче, вследствие чего образовываются цистиновые камни в почках, мочеточниках и мочевом пузыре. Кроме того, обнаруживается большое содержание химически подобных аминокислот аргинина, лизина и орнитина.

Почки выполняют множество различных функций, таких как выведение и удаление метаболических отходов и посторонних веществ с мочой. Как правило, аминокислоты выделяются из мочи и повторно всасываются в кровь почками. Но при цистинурии нарушение реабсорбции цистина, аргинина, лизина и орнитина приводит к избыточному их количеству в моче. Из — за содержания излишней концентрации цистин слипается, способствуя образованию кристаллов и камней, также называемых конкрементами. Их можно найти вдоль мочевыводящих путей, включая область почек, мочеточников и мочевого пузыря.

В то время как высокие уровни цистина, аргинина, лизина и орнитина в моче считаются характеристиками расстройства, основная симптоматика вызвана только наличием кристаллов цистина и камнями. По мере того, как они слипаются и увеличиваются в размерах, образуются лимонно-желтые камни. Камни зубчатые и могут вызывать острые боли в боках и пояснице, которые могут иррадиировать в нижнюю часть живота и пах, вызывая обструкцию мочеточников.

Боль возникает волнами и может присутствовать при мочеиспускании. Камни могут вызывать повреждение тканей мочевыводящих путей, что нередко приводит к появлению крови в моче. Частые рецидивы могут в конечном итоге привести к длительному повреждению почек.

В зависимости от размера камни могут закупоривать мочевыводящие пути и замедлять или останавливать отток мочи. Это может привести к дополнительным осложнениям, таким как инфекции мочевыводящих путей. У некоторых людей камни не образуются, но у других эти симптомы обычно появляются в возрасте до 30 лет.

При нормальном рН мочи высокие уровни аргинина, лизина и орнитина могут выделяться в больших количествах без дополнительных осложнений. Но высокие уровни цистина не так растворимы, и для их полного распада требуется моча с более высоким pH. Нерастворенный цистин слипается, образуя кристаллы и камни. И сгущение более вероятно, когда объем мочи низкий, поскольку цистин становится более концентрированным.

Цистинурия — наследственное заболевание, вызванное изменениями или мутациями в гене SLC3A1 или SLC7A9. Эти мутации нарушают нормальную реабсорбцию цистина, аргинина, лизина и орнитина. Кроме того, цистинурия относится к аутосомно — рецессивным заболеваниям. Это означает, что человек может заболеть, унаследовав мутированную копию гена SLC3A1 или SLC7A9 от каждого из родителей. Если человек наследует одну мутированную и одну нормальную копию, он считается носителем заболевания. Носители обычно имеют минимальные признаки и симптомы цистинурии. Однако, у некоторых людей камни образуются только с одним аномальным геном SLC7A9.

Причины заболевания цистинурией

Цистинурия считается редкой аутосомно — рецессивной причиной образования камней в почках. Это нарушение обмена веществ возникает в результате мутаций в генах SLC3A1 и SLC7A9 на хромосомах 2 и 19 соответственно. У гетерозигот суточная экскреция цистина с мочой превышает 400 мг, тогда как у гомозигот выделяется более 600 мг.

Причина цистинурии состоит в том, что у больных нарушена транстубулярная реабсорбция двухосновных аминокислот, включая цистин, орнитин, лизин и аргинин, в проксимальных канальцах. В то время как цистин имеет низкую растворимость при нормальном рН мочи, другие двухосновные аминокислоты хорошо растворимы и, следовательно, не вызывают преципитации или образования камней. Однако чрезмерное выделение цистина с мочой приводит к цистиновому нефролитиазу. 

Симптомы цистинурии

Клинические проявления у пациентов с цистинурией аналогичны таковым у пациентов с другими типами почечных конкрементов и включают следующее:

  • коликообразные боли в боку, иррадиирующие в пах;
  • хронические инфекции мочевыводящих путей у молодых людей с семейным анамнезом камней в почках;
  • гематурия;
  • дизурия;

Кроме того, иногда возможна ассоциация с пигментным ретинитом, гемофилией, мышечной дистрофией, синдромом Дауна и наследственным панкреатитом.

Патофизиология

  • Почечный транспорт цистина

Аминокислоты могут легко фильтроваться клубочками и подвергаться практически полной реабсорбции клетками проксимальных канальцев. Всего 0,4% отфильтрованному цистину удается выводиться с мочой. Реабсорбция цистина происходит как минимум двумя транспортными системами:

Высокоаффинная система — у лиц с цистинурией происходит поражение этой системы. Происходит опосредование поглощения десяти процентов L-цистина и двухосновных аминокислот на апикальной мембране прямого третьего сегмента (S3) проксимального канальца.

Система низкого сродства — эта система присутствует в части S1-S2 проксимальных канальцев и отвечает за 90% реабсорбции L-цистина. Процесс с низким сродством дополняет процесс с высоким сродством. После всасывания каждая молекула цистина внутриклеточно превращается в 2 молекулы цистеина. Цистеин выходит через базолатеральную мембрану.

Генетические исследования ДНК семей с цистинурией выявили дефектный ген, расположенный на хромосоме 2. В международной базе данных геномов Ген, кодирующий переносчик цистина, первоначально названный rBAT, теперь известен как SLC3A1 (SLC для переносчика растворенных веществ). Второй ген цистинурии на хромосоме 19 называется SLC7A9. Нормальный ген SLC7A9 кодирует субъединицу переносчика цистина, называемую b 0,+ AT (переносчик аминокислот). Процесс захвата цистина активируется продуктами генов SLC3A1 и SLC7A9.

Транспорт L-цистина в мембранных везикулах щеточной каймы натрий — независимый и электрогенный. У людей с цистинурией перемещение цистина или цистеина из канальцевых клеток в кровь не нарушается.

  • Кишечный транспорт цистина

Высокоаффинный транспортер присутствует в апикальной мембране щеточной каймы тощей кишки и отвечает за абсорбцию цистина и двухосновных аминокислот. У большинства пациентов с цистинурией нарушено всасывание цистина; однако дефицит цистина не имеет клинического значения, поскольку не влияет на всасывание короткоцепочечных аминокислот.

В норме цистин и другие двухосновные аминокислоты (т. е. орнитин, лизин, аргинин) фильтруются в клубочках и реабсорбируются в проксимальных извитых канальцах через высокоаффинные люминальные трансмембранные каналы. Дефекты в этом канале вызывают повышенный уровень секреции двухосновных аминокислот с мочой. В то время как орнитин, лизин и аргинин полностью растворимы, цистин относительно нерастворим при физиологических уровнях рН мочи 5-7 с уровнем pKa 8,3. При уровне pH мочи 7,8 и 8 соответствующая растворимость цистина почти удваивается и утраивается.

Исследования продемонстрировали, что растворимость цистина зависит от рН. Растворимость цистина в моче составляет примерно 250 мг/л (1 ммоль/л) до уровня pH 7, но растворимость увеличивается при более высоком уровне pH до 500 мг/л (2 ммоль/л), или более выше уровня pH 7,5. Измерения в моче ясно показали, что растворимость цистина увеличивается линейно с увеличением ионной силы. Примерно 70 мг дополнительного цистина могут быть растворены в каждом литре раствора с увеличением ионной силы от 0,005 до 0,3. Кроме того, при одинаковой ионной силе и pH растворимость цистина варьируется в зависимости от конкретного типа присутствующего электролита.

Эксперименты in vitro показали, что наибольшая растворимость достигается в присутствии хлорида кальция, за которым следуют хлориды магния и натрия. Кроме того, на растворимость цистина также влияют макромолекулы мочи. Было показано, что присутствие коллоида в нормальной моче увеличивает растворимость цистина. Однако механизм этого действия не ясен. Поскольку ничто не препятствует кристаллизации цистина, основной определяющий фактор — перенасыщение мочи. У лиц с цистинурией не происходит гетерогенная нуклеация оксалата кальция, брушита или гидроксиапатита.

Факторы риска кристаллизации цистина включают:

  • низкий уровень pH;
  • пониженную ионную силу;
  • наличие кристаллов цистина;
  • низкий уровень макромолекул в моче.

Классификация цистинурии

Ранее цистинурию классифицировали в зависимости от количества цистина, выделяемого родителями больного ребенка. В этой системе фенотипической классификации пациенты классифицировались как тип I, если их родители выделяли нормальное количество цистина, и типы II или III, если экскреция цистина родителей была либо значительно (II), либо умеренно (III) повышена. Однако с идентификацией генов, ответственных за это заболевание (в частности, SLC3A1 и SLC7A9), была введена генотипическая классификация цистинурии. Как обсуждается ниже, ни генотипическая, ни фенотипическая классификация не имеют отношения к клиническому течению у пациентов с цистинурией.

Почти все случаи цистинурии объясняются мутациями в двух генах. Белковые продукты двух генов связываются друг с другом в апикальной мембране проксимального канальца и в кишечнике. Схема генотипической классификации, основанная на том, какой ген затронут и резюмируется следующим образом:

  • Дефекты в SLC3A1 – этот ген кодирует rBAT, белок, необходимый для нормального переноса переносчика аминокислот в соответствующее место в апикальной мембране пораженного эпителия. Хотя этот белок сам по себе не относится к переносчикам растворенных веществ, при мутации его неспособность перемещать переносчик аминокислот в правильные места приводит к нарушению транспорта цистина и двухосновных аминокислот. Пациенты, гомозиготные по этой мутации, имеют цистинурию типа А. В большинстве случаев пациенты с цистинурией типа А также имеют то, что ранее называлось фенотипом типа I, что означает, что их родители имеют нормальную экскрецию цистина.
  • Дефекты в SLC7A9 – этот ген кодирует переносчик аминокислот, b0,+AT. Когда этот белок дефектен, его появление на апикальной мембране, если предположить, что rBAT нормальный, не приводит к нормальной реабсорбции аминокислот. Гомозиготы классифицируются как имеющие цистинурию типа В. В большинстве случаев родители пациентов с цистинурией типа В имеют повышенный уровень цистина в моче (но редко имеют камни). Эти пациенты ранее назывались больными цистинурией типа II или типа III в старой классификации; вместе эти два фенотипа были также известны как «нетип I». Генетическая основа для разделения пациентов предыдущего типа II и типа III не очевидна. Поскольку родители пациентов с цистинурией типа В имеют повышенный уровень экскреции цистина, этот генотип следует рассматривать как аутосомно-доминантное заболевание с неполной пенетрантностью в отношении нефролитиаза. Гетерозиготы могут иногда образовывать камни, если объем мочи низкий или если потребление животного белка высокое.

Дефекты SLC3A1 — SLC3A1 расположен на хромосоме 2p16.3-p21 и кодирует гликопротеин rBAT, образующий гетеродимер с продуктом гена SLC7A9. Гетеродимер обеспечивает натрий — независимый транспорт цистина и двухосновных аминокислот (орнитина, аргинина и лизина) в апикальную мембрану проксимальных канальцев и тонкой кишки. rBAT представляет собой субъединицу тяжелой цепи димера и, по-видимому, нацеливает переносчик на мембрану щеточной каймы. Тяжесть дефекта в функции белка и, следовательно, в обращении с цистином частично зависит от типа присутствующей мутации (точковая мутация, делеция гена и т. д.). Большинство известных мутаций приводят к аномалиям фолдинга или транспорта гетеродимеров.

Большинство пациентов с тем, что ранее было классифицировано как фенотип типа I, унаследовали мутации в обоих аллелях гена SLC3A1, и было идентифицировано большое количество различных мутаций в этом гене.

Дефекты SLC7A9 — ген SLC7A9 расположен на хромосоме 19q12-13.1 и кодирует b0,+AT, транспортирующую аминокислоту субъединицу гетеромерного комплекса. Сообщалось о многих болезнетворных мутациях в этом гене.

Смешанные гетерозиготы. У людей, являющихся гетерозиготами по мутациям как в SLC3A1, так и в SLC7A9 (генотип AB), обычно не образуются цистиновые камни. Пациенты могут унаследовать мутации в обоих генах, но у них будут образовываться камни только в том случае, если у них есть мутации в обеих копиях хотя бы одного из этих генов. Однако некоторые исследования предполагают, что мутации в одном аллеле либо SLC3A1, либо SLC7A9 могут приводить к образованию цистиновых камней.

Другие генетические дефекты. Известные дефекты в SLC3A1 и SLC7A9 не объясняют все случаи цистинурии, что позволяет предположить, что этому способствовать могут другие, пока еще не выявленные генетические дефекты. Однако исследования с использованием подхода гена-кандидата пока не увенчались успехом.

Очень редко образование цистиновых камней может происходить у пациентов, имеющих только один мутантный аллель SLC3A1, когда другой ген, называемый пролилэндопептидазоподобным (PREPL), также дефектен:

● Пациенты с синдромом гипотонии — цистинурии имеют один мутантный аллель SLC3A1 и мутацию во втором гене, называемом PREPL. Помимо цистиновых камней, у больных отмечается инфантильная гипотония.

● Пациенты с синдромом делеции 2p21 имеют делецию PREPL и двух других генов и тяжелую задержку развития, повышенный уровень лактата в сыворотке, гипотонию, плохой аппетит и цистинурию.

Диагностика

Диагноз основывается на физикальном осмотре, обнаружении цистиновых камней и анализе выделяемого цистина в моче.

Лабораторные исследования

Поскольку цистин содержит серу, моча больных гиперцистинурией может иметь запах тухлых яиц. В анализе мочи иногда наблюдаются типичные гексагональные кристаллы цистина. Когда появляются шестиугольные кристаллы, то это свидетельствует о перенасыщении мочи цистином. Характерные шестиугольные кристаллы цистина присутствуют в 25% случаев при анализе мочи ранним утром и считаются диагностическим признаком цистинурии.

Цианид-нитропруссидный тест часто назначается, как начальный лабораторный скрининговый тест на цистинурию, поскольку он быстрый, простой и обеспечивает достаточно надежную качественную оценку уровня цистина в моче. Цианид превращает цистин в цистеин, который затем связывается с нитропруссидом, создавая интенсивный пурпурный цвет всего за несколько минут. Тест обычно становится положительным при уровне цистина выше 75 мг/г креатинина.

Ложноположительные результаты могут возникать у пациентов с синдромом Фанкони или у тех, кто принимает препараты на основе серы, ампициллин или N-ацетилцистеин. Общая чувствительность составляет около 72% а специфичность 95 %.

У пациентов с цистиновым камнеобразованием, проводится количественный 24-часовой уровень общего цистина. Принятые методики количественного определения цистина в моче включают ионообменную хроматографию или жидкостную хроматографию в сочетании с масс-спектрометрией. Оба считаются приемлемыми клиническими эталонными методологиями.

Окончательный диагноз цистинурии требует количественного 24-часового анализа мочи на цистин и положительного анализа химического состава камня (предпочтительно с использованием рентгеновской дифракции и инфракрасной спектроскопии) 

Протонная ядерно-магнитная резонансная спектроскопия мочи

Спектроскопия протонного ядерного магнитного резонанса мочи считается очень мощным методом, позволяющим проводить многокомпонентный анализ, полезный как для диагностики, так и для последующего наблюдения. В моче пациентов с цистинурией могут быть обнаружены соответствующие аминокислоты. 

Наиболее распространенной аминокислотой у пациентов считается лизин (> 5 ммоль), типичные концентрации которого становятся очень высокими. Цистин, аргинин и орнитин обычно обнаруживаются, хотя патологические концентрации ниже (< 2 ммоль).

Метод спектроскопии ядерного магнитного резонанса также подходит для последующего наблюдения за терапией альфа-меркаптопропионилглицином (альфа-MPG), поскольку он обеспечивает количественное определение цистина, цитратов и креатинина, что позволяет осуществлять лучший контроль.

Гетерозиготы обнаруживают высокий уровень лизина, и спектроскопия позволяет предварительно идентифицировать эту группу.

Визуальные исследования

  • Рентгенография

Камни часто бывают множественными и двусторонними.

Результаты обзорной рентгенографии брюшной полости и таза и внутривенной пиелографии следующие:

На изображениях, полученных в результате этих исследований, могут быть видны слегка рентгеноконтрастные конкременты, становящиеся рентгенопрозрачными при внутривенном введении контрастного вещества.

Цистиновые камни на рентгенограммах выглядят однородно или как матовое стекло. Несмотря на рентгеноконтрастность, они часто менее плотные, чем кальцийсодержащие камни.

  • Компьютерная томография

КТ без контраста остается «золотым стандартом» диагностики мочекаменной болезни и четко показывает цистиновые камни. Такие исчисления обычно демонстрируют относительно низкую плотность <800 единиц Хаунсфилда. (Камни с плотностью более 1000 единиц Хаунсфилда вряд ли будут чистым цистином.) К сожалению, единицы Хаунсфилда сами по себе не могут легко отличить цистиновые камни от камней из мочевой кислоты, поскольку их плотности Хаунсфилда перекрываются. Камни мочевой кислоты также будут иметь низкие единицы Хаунсфилда <500 на КТ, но они будут демонстрировать очень низкий уровень pH мочи, что не типично для цистиновых камней.

Анализ камня

Большинство камней в почках у пациентов с цистинурией представляют собой чисто цистиновые камни. Однако до 40% составляют смешанные конкременты, также содержащие оксалат кальция, фосфат кальция или струвит.

Цистиновые камни бледно — желтого цвета. Электронно-микроскопическая оценка в сочетании с рентгеновской дифракционной кристаллографией необходима для идентификации компонентов камня и конкретных пространственных отношений компонентов камня. Чисто цистиновые камни наблюдаются в 60-80% случаев.

При электронно-микроскопической оценке камней, удаленных у лиц с цистинурией, были идентифицированы два подтипа цистиновых конкрементов: шероховатые и гладкие. Гладкие конкременты имеют неправильную переплетающуюся кристаллическую структуру, что делает их более устойчивыми к фрагментации экстракорпоральной ударно-волновой литотрипсии (ЭУВЛ), чем более гомогенная гексагональная кристаллическая структура шероховатого подтипа.

Профилактика заболевания

Основа профилактики цистиновых камней — адекватная гидратация и ощелачивание мочи. Когда эта консервативная терапия оказывается неэффективной, к схеме добавляют тиоловые препараты, такие как D-пеницилламин, альфа-меркаптопропионилглицин (тиопронин) и каптоприл.

Поддержание высокого диуреза от 2,5 до 3 л/день или более, регулярно распределяемого в течение ночи и дня, даже при назначении сульфгидрильных соединений — основной фактор, определяющий терапевтический успех. Регулярный клинический, радиологический и биохимический контроль имеет первостепенное значение для поддержания хорошего долгосрочного соблюдения режима лечения.

Лечение цистинурии

Лечение при цистинурии назначает врач — уролог и нефролог. В целом для пациента с цистинурией, не имеющего конкрементов, терапия первой линии в большинстве случаев заключается в консервативном подходе, включающем прием больших объемов жидкости (диурез >2,5 л/сут), регулярный контроль рН мочи (рН мочи 6,5–7), диетические ограничения и подщелачивание мочи цитратом калия.

Если эта стандартная терапия не позволяет достичь концентрации цистина в моче менее 300 мг/л, врач может добавить медикаментозную терапию D-пеницилламином, альфа-МПГ или каптоприлом.

Терапия пациентов с мочекаменной болезнью проходит в зависимости от локализации камня. На дальнейшее лечение также влияют расположение камней и их размер.

  • Увлажнение

Средний гомозиготный больной с цистинурией выделяет 600 — 1400 мг цистина в сутки. Растворимость цистина при уровне рН 7 составляет 250 — 300 мг/л. Таким образом, одним из старейших и наиболее эффективных методов профилактики цистиновых камней считается гипердиурез для снижения концентрации цистина в моче. Ранние исследования показали, что гидратация сама по себе может предотвратить рецидив камней примерно у трети пациентов. Этот вывод был подтвержден последующими исследованиями.

Цель гидратационной терапии – выделение объемов мочи, превышающих 2,5 л/сутки. Для достижения этой цели может потребоваться употребление до 5 л воды в день. Пациентам может рекомендоваться выпивать 240 мл воды каждый час в течение дня и 480 мл перед сном и по крайней мере один раз в течение ночи.

  • Подщелачивание

Щелочная моча может предотвратить осаждение цистиновых конкрементов и даже способствовать их растворению. Чтобы произошло растворение камней pH мочи должен быть выше 7,5. Предпочтительны подщелачивающие напитки, такие как минеральная вода, богатая бикарбонатом и с низким содержанием натрия (1500 мг HCO3/л, максимум 500 мг натрия/л), и цитрусовые соки.

Как это ни парадоксально, уровень рН мочи более 7,5 может вызвать предрасположенность к образованию кальций-фосфатных конкрементов. Для профилактики мочекаменной болезни рН мочи необходимо поддерживать на уровне 7-7,5. При любой подщелачивающей терапии необходим контроль рН мочи.

Цитрат калия — подщелачивающий препарат первой линии. Типичная доза для взрослых составляет 60–80 мэкв/сут, разделенная на 3–4 приема (15–20 мл/сут), титруя дозу по мере необходимости для поддержания рН мочи в пределах целевого диапазона 7–7,5.

Хелатирующие препараты

Лекарства, связывающие цистин, и препараты, восстанавливающие цистин, обладают общей способностью диссоциировать молекулу цистина на дисульфидные фрагменты с гораздо более высокой растворимостью, чем исходная молекула. Эти препараты – производные тиолов. Цель лечения — выделение менее 200 мг/сут цистина с мочой, и этот показатель необходимо контролировать ежегодно. Эти средства могут назначаться врачом, когда гидратация, диета и подщелачивающая терапия не дают результата.

Препараты, связывающие цистин, могут растворять цистиновые конкременты, но на это обычно уходит от нескольких месяцев до нескольких лет. Они лучше всего подходят для профилактики образования камней после хирургического удаления каменной массы и, возможно, помогают размягчить цистиновые камни при подготовке к ЭУВЛ.

  • Пеницилламин

Пеницилламин представляет собой хелатирующий препарат первого поколения, который в сочетании с цистином образует растворимый дисульфидный комплекс (в 50 раз более растворимый, чем цистин), что предотвращает образование камней и, возможно, даже растворяет существующие цистиновые камни. Известны три типа изомеров пеницилламина, включая D, L и DL. В клинической практике используют только форму D.

Действие препарата зависит от дозы. Увеличение дозы, по назначению врача, на 250 мг/сут может снижать уровень цистина в моче на 75–100 мг/сут. Дозы 1-2 г/сут эффективны для снижения уровня цистина в моче до 200 мг/г креатинина.

Частота побочных реакций составляет примерно 50%; поэтому его использование ограничено. Побочные эффекты включают сыпь, артралгию, лейкопению, желудочно-кишечную непереносимость и нефритический синдром.

Длительная терапия может привести к дефициту витамина B-6 (пиридоксина). Таким образом, врачом могут быть назначены добавки витамина B-6 (50 мг/день).

  • Альфа-меркаптопропионилглицин (тиопронин)

Альфа-меркаптопропионилглицин (тиопронин) — хелатирующий препарат второго поколения, химическая структура и механизм действия которого основаны на реакции тиолдисульфидного обмена. Врач может рассматривать назначение тиопронина (действующее вещество) в первую очередь, если консервативная терапия неэффективна, поскольку было показано, что он примерно в 1,5 раза эффективнее D-пеницилламина как в снижении экскреции свободного цистина с мочой, так и в увеличении количества растворимых смешанных дисульфидов в моче.

Препарат не выводится с мочой, поэтому цианид-нитропруссидная проба — эффективный качественный скрининговый метод контроля над цистинурией. Положительный результат теста может указывать на необходимость увеличения дозировки.

Еще одно преимущество этого препарата — его более низкий профиль токсичности. В многоцентровом исследовании 69% пациентов прекратили прием D-пеницилламина из-за побочных реакций по сравнению с 31% пациентов, принимавших тиопронин.

Хирургическая помощь

Хирургическое вмешательство показано пациентам с крупными конкрементами, которые вряд ли растворятся, и пациентам с конкрементами, вызывающими обструкцию или симптомы. Камни меньшего размера наблюдаются как часть агрессивного плана лечения с надеждой на их растворение и/или самопроизвольное отхождение. Конечная цель операции — избавить пациента от камней. Хотя риск рецидива остается неизменным, время до рецидива значительно увеличивается.

Хирургические варианты можно в целом разделить на следующие шесть модальностей:

  • Экстракорпоральная ударно-волновая литотрипсия (ЭУВЛ);
  • Ретроградная эндоскопическая литотрипсия и экстракция;
  • Чрескожная нефролитотомия;
  • Мультимодальная терапия;
  • Чрескожная нефростомия для химического растворения;
  • Открытые операции (уретра, мочевой пузырь, мочеточники, почки).

Экстракорпоральная ударно-волновая литотрипсия

ЭУВЛ особенно эффективна при цистиновых камнях диаметром менее 1,5 см, хотя общие показатели полного отсутствия камней ниже, чем при камнях другого состава.

Из-за их твердости и однородного аминокислотного состава большинству цистиновых камней требуется в два-три раза больше обычного количества ударов для адекватной фрагментации камня. Часто требуется несколько процедур для достижения приемлемых показателей полного отсутствия камней.

Экстракорпоральная ударно-волновая литотрипсия подходит для лечения цистиновых конкрементов мочеточников. Камни, не визуализирующиеся после рентгеноскопии, все еще могут быть затемнены либо ретроградным, либо внутривенным введением контраста, что позволяет провести литотрипсию.

У пациентов, принимающих тиоловые производные, цистиновые камни могут быть более хрупкими. Эти конкременты легче лечить с помощью экстракорпоральной ударно-волновой литотрипсии.

Ретроградная эндоскопическая литотрипсия и экстракция

Исторически ретроградное эндоскопическое лечение цистиновых конкрементов было связано с осложнениями и низкой частотой успеха по сравнению с камнями другого состава, такого же размера и локализации в мочевыводящих путях. Во многом это было связано с техническими ограничениями конструкции эндоскопа и неспособностью электрогидравлической литотрипсии адекватно фрагментировать камни.

В настоящее время ретроградный доступ подходит для цистиновых конкрементов в среднем и дистальном отделах мочеточника при использовании высокоэнергетических модальностей, таких как гольмий: YAG-лазер или пневматические ударные устройства. Также можно лечить ретроградно небольшие конкременты проксимального отдела мочеточника.

Чрескожная нефролитотомия

Чрескожная нефролитотомия является стандартным критерием при цистиновых почечных конкрементах диаметром более 1–1,5 см и при конкрементах, при которых экстракорпоральная ударно-волновая литотрипсия или ретроградная хирургия оказались неэффективными. Ультразвуковая литотрипсия легко фрагментирует большинство цистиновых конкрементов.

Мультимодальная терапия (сэндвич-терапия)

При большом скоплении цистиновых камней, например при полных коралловидных конкрементах, мультимодальная терапия может помочь достичь более высоких показателей полного отсутствия камней.

Так называемая сэндвич-терапия включает начальную чрескожную ультразвуковую литотрипсию с последующей экстракорпоральной ударно-волновой литотрипсией, а затем повторную ультразвуковую литотрипсию или гибкую нефроскопию и лазерную литотрипсию.

Прогноз

У пациентов больных цистинурией существует пожизненный риск образования камней, повторных операций, нарушений функции почек и качества жизни. В одном исследовании сообщалось о 1,22 эпизодах образования камней в год. Частота рецидивов после хирургического вмешательства приближается к 45% через 3 месяца без медикаментозного лечения. Частота рецидивов при медикаментозном лечении снижается примерно до 25% через 3 года после операции, но все еще ниже, чем при других типах конкрементов. Вероятность безрецидивной выживаемости через один и пять лет наблюдения составляет 0,73 и 0,27 соответственно.

Мочевые конкременты, как правило, могут быть единственным проявлением цистинурии, хотя 10% случаев осложняются гипертензией. Пациенты с цистинурией, у которых образуются камни, имеют более высокий риск анатомической потери почки (нефрэктомия), чем те, у которых образуются камни из оксалата кальция. Риск почечной недостаточности высок; в группе риска в зависимости от продолжительности наблюдения и медикаментозной терапии могут быть до 70% пациентов. Однако, по данным исследований, терминальная стадия почечной недостаточности встречается менее чем у 5% пациентов с цистинурией. Другие осложнения включают хронический пиелонефрит и гипертонию.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *