Статьи

Пузырчатка — виды, симптомы, диагностика, лечение

Пузырчатка — виды, симптомы, диагностика, лечение

Термин пузырчатка (пемфигус) относится к группе аутоиммунных пузырчатых заболеваний кожи и слизистых оболочек, характеризующихся гистологически внутриэпидермальными волдырями и иммунопатологически обнаружением in vivo связанного и циркулирующего антитела к иммуноглобулину G (IgG), направленного против клеточной поверхности кератиноцитов.

Основные три подвида пузырчатки включают: вульгарную (обыкновенную) пузырчатку, листовидную пузырчатку и паранеопластическую пузырчатку. Каждый тип заболевания имеет различные клинические и иммунопатологические особенности.

Содержание

Вульгарная пузырчатка

Содержание статьи

  • Вульгарная пузырчатка
  • Патофизиология
  • Причины заболевания вульгарной пузырчаткой
  • Симптомы заболевания
  • Диагностика вульгарной пузырчатки
  • Физикальное обследование
  • Дифференциальная диагностика
  • Лабораторные исследования
  • Гистологические данные
  • Лечение
  • Краткое описание лекарств
  • Противовоспалительные средства
  • Иммунодепрессанты
  • Осложнения заболевания
  • Прогноз
  • Листовидная пузырчатка
  • Патофизиология
  • Причины заболевания
  • Симптомы листовидной пузырчатки
  • Диагностика
  • Дифференциальные диагнозы
  • Лабораторные исследования
  • Гистологические данные
  • Лечение
  • Краткое описание лекарств
  • Антибиотики
  • Кортикостероидные средства
  • Осложнения
  • Прогноз
  • Паранеопластическая пузырчатка
  • Патофизиология
  • Причины заболевания
  • Клинические особенности паранеопластической пузырчатки
  • Диагностика  паранеопластической пузырчатки
  • Физикальное обследование
  • Дифференциальные диагнозы паранеопластической пузырчатки
  • Лабораторные исследования
  • Гистологические данные
  • Лечение  паранеопластической пузырчатки
  • Прогноз

Вульгарная пузырчатка — это аутоиммунное, интраэпителиальное, пузырчатое заболевание, поражающее кожу и слизистые оболочки. Состояние опосредовано циркулирующими аутоантителами, направленными против поверхности клеток кератиноцитов. Это потенциально опасное для жизни заболевание, смертность от которого составляет примерно 5-15%.

Первичное поражение вульгарной пузырчатки представляет собой вялый пузырь, наполненный прозрачной жидкостью, возникающий на здоровой коже или на эритематозном основании.

Патофизиология

Вульгарная пузырчатка представляет собой аутоиммунное интраэпителиальное заболевание с образованием пузырей, поражающее кожу и слизистые оболочки и опосредованное циркулирующими аутоантителами, направленными против поверхности клеток кератиноцитов. Клинические и экспериментальные наблюдения показывают, что циркулирующие аутоантитела — патогенные. 

Пузыри при вульгарной пузырчатке обусловлены связыванием аутоантител IgG с молекулами клеточной поверхности кератиноцитов. Эти межклеточные антитела или антитела к обыкновенной пузырчатке связываются с десмосомами кератиноцитов и со свободными от десмосом участками клеточной мембраны кератиноцитов. Связывание аутоантител приводит к потере межклеточной адгезии, процессу, называемому акантолизом. Само по себе антитело способно вызывать образование пузырей без комплемента или воспалительных клеток.

  • Антигены

Межклеточная адгезия в эпидермисе включает несколько молекул кератиноцитов на поверхности клеток. Антитела к пузырчатке связывают на поверхности клеток кератиноцитов молекулы десмоглеина 1 и десмоглеина 3. Связывание антител с десмоглеином может оказывать прямое влияние на адгезию десмосом или запускать клеточный процесс, приводящий к акантолизу. В сыворотке больных вульгарной пузырчаткой также были обнаружены антитела, специфичные к недесмосомным антигенам; однако роль этих антигенов в патогенезе вульгарной пузырчатки неизвестна.

  • Антитела

У больных с кожно — слизистой формой вульгарной пузырчатки выявляются патогенные аутоантитела к десмоглеину 1 и 3. У пациентов со слизистой формой вульгарной пузырчатки обнаруживаются только аутоантитела к десмоглеину 3. Пациенты с активным заболеванием имеют циркулирующие и связанные с тканями аутоантитела подклассов иммуноглобулина G1 (IgG1) и иммуноглобулина G4 (IgG4).

Более 80% пациентов с активным заболеванием продуцируют аутоантитела к десмосомальному белку десмоглеину. Активность заболевания коррелирует с титрами антител у большинства пациентов. У пациентов с вульгарной пузырчаткой наличие аутоантител к десмоглеину 1, определяемое с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА), более тесно коррелирует с течением заболевания по сравнению с аутоантителами к десмоглеину 3. Отсутствие связывания антител in vivo (возвращение к отрицательному результату прямой иммунофлюоресценции) — лучший индикатор ремиссии и может помочь предсказать отсутствие обострения при снижении терапии.

Антитела к пузырчатке фиксируют компоненты комплемента на поверхности эпидермальных клеток. Связывание антител может активировать комплемент с высвобождением медиаторов воспаления и привлечением активированных Т-клеток. Т — клетки необходимы для продукции аутоантител, но их роль в патогенезе вульгарной пузырчатки остается плохо изученной. Интерлейкин 2 — основной активатор Т — лимфоцитов, и у пациентов с активной вульгарной пузырчаткой было обнаружено повышенное количество растворимых рецепторов.

Причины заболевания вульгарной пузырчаткой

Причина буллезных изменений — наличие в сыворотке больного аутоантител, направленных против собственных клеток эпидермиса (кератиноцитов) или эпителия. Это так называемые pemphigus, которые после связывания с поверхностью кератиноцитов вызывают акантолиз, то есть потерю связи между отдельными клетками шиповатого слоя эпидермиса и клетками слизистой оболочки. В результате образуются волдыри.

Симптомы заболевания

  • Слизистые оболочки

Обычно изменения слизистой оболочки предшествуют изменениям кожи, реже они возникают одновременно. На слизистой полости рта появляются эрозии.

Иногда пузырчатые изменения возникают в области:

  • конъюнктивы;
  • носоглотки;
  • голосовых связок;
  • пищевода;
  • уретры;
  • влагалища и заднего прохода.

Кроме того, если поражения обширны, то может проявляться болезненность в ротовой полости, что иногда затрудняет прием пищи. Эрозии в горле и голосовых связках затрудняют речь.

  • Кожа

У большинства пациентов с вульгарной пузырчаткой развиваются кожные поражения. Первичное проявление вульгарной пузырчатки — вялый волдырь, обычно возникающий на здоровой коже. Однако он может быть обнаружен и на эритематозной коже. 

Предрасположенные участки — волосистая кожа головы, область лица и механически раздражаемые участки, такие как кожные складки, подмышечные впадины, пах, руки, локти, спина, ягодицы. Волдыри вялые, нежные, легко вскрываются, что вызывает образование болезненных эрозий. Нередко рядом с волдырями присутствуют эритематозные круглые или кольцевидные поражения, внутри которых образуются новые волдыри.

Диагностика вульгарной пузырчатки

Диагностика проводится врачом — дерматологом. Вульгарная пузырчатка при активной симптоматике приводит к появлению признаков на кожном покрове, который дерматолог может четко определить и подтвердить с помощью клинических анализов и тестов.

Физикальное обследование

При вульгарной пузырчатке обычно поражаются слизистые оболочки, предшествующие кожным поражениям на недели или месяцы.

  • Слизистые оболочки

Неповрежденные буллы во рту встречаются редко. Чаще у пациентов выявляются болезненные и медленно заживающие эрозии десны, щеки или неба, плохо очерченные и неправильной формы. Эрозии распространяются по периферии с отслоением эпителия.

Наиболее часто при этом заболевании поражаются слизистые оболочки ротовой полости и эрозии могут быть видны на любом участке. Они могут быть рассеянными и часто бывают обширными. Эрозии могут распространяться на гортань, что приводит к последующей охриплости. 

Могут быть вовлечены и другие поверхности слизистых оболочек, включая конъюнктиву, пищевод (заболевание вызывает одинофагию и/или дисфагию), половые губы, влагалище, шейку матки, вульву, половой член, уретру, слизистую оболочку носа и задний проход.

  • Кожа

Первичное поражение вульгарной пузырчатки представляет собой дряблый волдырь, наполненный прозрачной жидкостью, возникающий на здоровой коже или на эритематозном основании.

Волдыри хрупкие, поэтому неповрежденные волдыри могут быть редкими. Содержимое вскоре становится мутным или пузыри лопаются, образуя болезненные эрозии. Эрозии часто бывают большими из-за их тенденции распространяться по периферии с отслоением эпителия.

  • Ногти

При заболевании может возникнуть острая или хроническая паронихия, подногтевые гематомы и дистрофия ногтей, поражающая один или несколько пальцев рук или ног.

  • Вегетирующая пузырчатка

На обычных эрозиях вульгарной пузырчатки может развиться вегетация. Поражения в складках кожи образуют вегетирующие грануляции. У некоторых пациентов эрозии имеют тенденцию к чрезмерному образованию грануляционной ткани и корки, и у них наблюдается больше вегетирующих поражений. Этот тип поражения, как правило, чаще встречается в межтригинозных областях и на волосистой части головы или лице. Вегетативный тип реакции более устойчивый к терапии и может оставаться на одном месте в течение длительного времени.

Дифференциальная диагностика

В ходе дифференциальной диагностики речь идет, прежде всего, о других аутоиммунных заболеваниях, вызывающих образование пузырей, таких как буллезный пемфигоид, или о других болезнях из группы пузырчатки. Различия между заболеваниями заключаются, прежде всего, в молекулярно — патологических механизмах, то есть в том, против каких именно структур кожи образуются аутоантитела:

  • буллезный пемфигоид;
  • герпетиформный дерматит;
  • пузырчатка, вызванная лекарственными препаратами;
  • многоформная эритема;
  • семейная доброкачественная пузырчатка (болезнь Хейли-Хейли);
  • IgA пузырчатка;
  • линейный IgA — буллезный дерматоз;
  • паранеопластическая пузырчатка;
  • эритематозная пузырчатка;
  • пузырчатка листовидная;
  • герпетиформная пузырчатка.

Лабораторные исследования

Для установления диагноза вульгарной пузырчатки проводят следующие анализы:

  • гистопатология с края волдыря;
  • прямая иммунофлюоресценция на нормальной коже вокруг поражений;
  • непрямая иммунофлюоресценция с использованием сыворотки пациента.

Прямая иммунофлюоресценция демонстрирует in vivo отложения антител и других иммунореактивов, таких как комплимент. Кроме того, обычно показывается иммуноглобулин G (IgG), отложившийся на поверхности кератиноцитов в очагах поражения и вокруг них. Наиболее распространенные подклассы —  IgG1 и IgG4.

Компоненты комплемента, такие как С3 и иммуноглобулин М (IgM), присутствуют реже, чем IgG. Прямая иммунофлюоресценция показывает межклеточное отложение по всему эпидермису. Этот образец иммунореактивных веществ не считается специфичным для вульгарной пузырчатки и может наблюдаться при вегетативной пузырчатке, листовидной пузырчатке и эритематозной пузырчатке. Место для тестирования прямой иммунофлюоресценции — нормальная кожа вокруг очага поражения. Когда тестирование проводится на пораженной коже, могут наблюдаться ложноположительные результаты.

Образцы биопсии кожи, помещенные в транспортные среды, могут давать ложноотрицательные результаты; поэтому свежая ткань — предпочтительный субстрат для исследований прямой иммунофлюоресценцией.

В сыворотке пациента непрямая иммунофлуоресценция демонстрирует наличие циркулирующих аутоантител IgG, связывающихся с эпидермисом. У больных вульгарной пузырчаткой циркулирующие межклеточные антитела выявляются с помощью непрямой иммунофлюоресценции. Титр циркулирующих антител коррелирует с течением заболевания.

Гистологические данные

Гистопатология исследует внутриэпидермальный волдырь. Наиболее ранние изменения заключаются в межклеточном отеке с утратой межклеточных связей в базальном слое. Супрабазальные эпидермальные клетки отделяются от базальных клеток, образуя щели и волдыри. Базальные клетки отделены друг от друга и стоят как ряд бугорков на дне волдыря, но остаются прикрепленными к базальной мембране. Клетки волдыря содержат некоторое количество акантолитических клеток. Гистопатология может помочь отличить вульгарную пузырчатку от листовидной пузырчатки, демонстрирующей более поверхностное расщепление эпидермиса.

Важнейший диагностический метод — мазок-отпечаток на клетки Тцанка, взятый из дна волдыря или эрозии полости рта, содержащий акантолитические клетки. У некоторых пациентов образованию пузырей предшествует эозинофильный спонгиоз. Поверхностная дерма имеет умеренный поверхностный смешанный воспалительный инфильтрат, включающий некоторое количество эозинофилов.

Лечение

Лечение назначает врач – дерматолог по результатам проведенной диагностики. Цель лечения вульгарной пузырчатки та же, что и при других аутоиммунных буллезных заболеваниях: уменьшить образование волдырей, способствовать заживлению поражений и эрозий и определить минимальную дозу лекарств, необходимую для контроля патологического процесса. Терапия должна быть адаптирована для каждого пациента с учетом существовавших ранее и сопутствующих заболеваний. Пациенты могут продолжать испытывать умеренную активность заболевания при оптимальном лечении.

При лечении вульгарной пузырчатки используются кортикостероиды: дексаметазон, триамцинолон и преднизолон.

В качестве системного, так называемого иммунодепрессанта в первую очередь используются добавки кортизона. Их можно вводить как в форме таблеток, так и в виде капельниц, и их следует постепенно отменять по мере улучшения симптомов. При очень тяжелой и часто рецидивирующей симптоматике используются дополнительные иммунодепрессанты, такие как азатиоприн, метотрексат или циклоспорин, чтобы избежать длительного приема кортизона и его возможных метаболических побочных эффектов.

Кроме того, проводится местная терапия открытых и покрытых коркой участков кожи с помощью дезинфицирующих и способствующих заживлению ран кремов, мазей и припарок.

Краткое описание лекарств

Лекарства, используемые при лечении заболевания, включают следующее:

  • Кортикостероиды: препятствуют воспалительному процессу, подавляя выработку специфических цитокинов;
  • Иммунодепрессанты: следует рассматривать на ранних стадиях заболевания в качестве стероидосберегающих средств.

Противовоспалительные средства

Противовоспалительные средства подавляют воспалительный процесс, подавляя выработку специфических цитокинов.

  • Преднизолон

Преднизолон может уменьшать воспаление, обращая вспять повышенную проницаемость капилляров и подавляя активность полиморфноядерных лейкоцитов. Он стабилизирует лизосомальные мембраны и подавляет продукцию лимфоцитов и антител. Для лечения вульгарной пузырчатки препарат вводят перорально и используют отдельно или в сочетании со стероидами для местного применения или внутриочагового воздействия или в сочетании с другими иммунодепрессантами.

Иммунодепрессанты

Иммунодепрессанты — полезные вспомогательные препараты у пациентов с вульгарной пузырчаткой с генерализованным заболеванием, не отвечающим на стероиды и/или другие противовоспалительные средства, или у пациентов, не переносящих преднизолон. Может быть рекомендовано измерять уровни тиопуринметилтрансферазы, ключевого фермента в метаболизме азатиоприна, до начала лечения пациентов азатиоприном.

  • Азатиоприн

Азатиоприн противодействует метаболизму пуринов и ингибирует синтез ДНК, РНК и белков. Препарат может уменьшить пролиферацию иммунных клеток, что приводит к снижению аутоиммунной активности.

Осложнения заболевания

Из-за применения иммунодепрессантов и наличия множественных эрозий на коже может возникнуть вторичная системная и локализованная инфекция. Кожная инфекция замедляет заживление ран и увеличивает риск образования рубцов.

Из-за нарушения иммунного ответа длительная иммуносупрессивная терапия может привести к инфекциям и вторичным злокачественным новообразованиям (например, саркоме Капоши).

Нарушение иммунного ответа, вызванное кортикостероидами и другими иммунодепрессантами, может привести к быстрому распространению инфекции. Кортикостероиды подавляют клинические признаки инфекции и могут привести к развитию таких заболеваний, как септицемия, до того, как будет поставлен диагноз.

Прогноз

Вульгарная пузырчатка представляет собой потенциально опасное для жизни аутоиммунное кожно-слизистое заболевание с летальностью примерно 5-15%. Вторичные по отношению к использованию высоких доз кортикостероидов осложнения, вносят свой вклад в уровень смертности. Заболеваемость и смертность связаны со степенью заболевания, максимальной дозой системных стероидов, необходимой для достижения ремиссии, и наличием других заболеваний. Прогноз хуже у пациентов с обширной вульгарной пузырчаткой и у пожилых пациентов.

Вульгарная пузырчатка поражает слизистую оболочку у 50-70% больных. Это может ограничить пероральное потребление из-за дисфагии (клинический симптом нарушения функции глотания). Волдыри и эрозии, вторичные по отношению к разрыву волдырей, могут быть болезненными и ограничивать повседневную активность пациента.

Тяжесть и естественное течение вульгарной пузырчатки варьируют. До появления стероидов большинство пациентов с этим заболеванием умирали. Лечение системными стероидами резко снизило уровень смертности.

При отсутствии лечения вульгарная пузырчатка часто приводит к летальному исходу из-за восприимчивости к инфекции и нарушений водно-электролитного баланса.

Листовидная пузырчатка

Листовидная пузырчатка — это аутоиммунное заболевание кожи, характеризующееся потерей межклеточной адгезии кератиноцитов в верхних отделах эпидермиса (акантолизом), что приводит к образованию поверхностных волдырей.

Заболевание характеризуется хроническим течением с незначительным поражением слизистых оболочек или без такового.

Листовидная пузырчатка имеет несколько подтипов:

  • эритематозная пузырчатка;
  • герпетиформная пузырчатка;
  • эндемическая листовидная пузырчатка;
  • эндемическая листовидная пузырчатка с антигенной реактивностью, характерной для паранеопластической пузырчатки (но без новообразования);
  • иммуноглобулин А (IgA) листовидная пузырчатка;
  • лекарственная листовидная пузырчатка.

Патофизиология

Поверхностные волдыри при листовидной пузырчатке индуцируются аутоантителами иммуноглобулина G (IgG) (в основном подкласса IgG4), направленными против молекулы клеточной адгезии, десмоглеина 1, экспрессируемой в основном в зернистом слое эпидермиса. Десмоглеин 1 также — основной аутоантиген при герпетиформной пузырчатки, что позволяет предположить, что большинство случаев как эритематозной пузырчатки так и герпетиформной пузырчатки — клинические варианты листовидной пузырчатки.

Механизм индукции акантолиза специфическими аутоантителами может включать фосфорилирование внутриклеточных белков, связанных с десмосомами. Активация комплемента не играет патогенной роли при листовидной пузырчатке. Поликлональная смесь анти — Dsg1 IgG антител у пациентов с листовидной пузырчаткой усиливает патогенную активность в отношении образования поражений, при этом не только патогенные антитела, но и непатогенные антитела способствуют образованию волдырей.

Антитела против десмоглеина 3 также присутствуют у пациентов с паранеопластической пузырчаткой, тяжелым состоянием, связанным с различными антителами против разнообразных компонентов комплекса клеточной адгезии. Также в патогенезе листовидной пузырчатки считаются важными другие антигены — мишени, в том числе ацетилхолиновый рецептор.

Холинергический контроль сцепления эпидермиса может иметь важное значение. Регуляция межклеточной адгезии кератиноцитов и клеточного матрикса — важная биологическая функция кожного ацетилхолина. Успехи в терапии пузырчатки холинергическими препаратами подтверждают эту концепцию.

К провоцирующим факторам относятся лекарства и ультрафиолетовое излучение. Было высказано предположение, что усиленное эпидермальное связывание аутоантител и преимущественная адгезия нейтрофилов к УФ-облученному эпидермису способствуют развитию акантолиза при фотоиндуцированной листовидной пузырчатке. Кроме того, заболевание может обострить лучевая терапия.

В редких случаях может происходить изменение подтипа пузырчатки, сопровождающееся качественными и количественными изменениями профиля аутоантител к Dsg, выявляемому с помощью антиген — специфического твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА). Таким образом, профиль антител определяет клинические фенотипы пузырчатки, и это межмолекулярное «распространение эпитопов» может быть иммунологическим механизмом, лежащим в основе перехода между листовидной пузырчаткой и вульгарной (обыкновенной) пузырчаткой.

Существуют предположения, что полиморфизмы в хромосомных областях 2q33 и 3q21 влияют на восприимчивость к листовидной пузырчатке.

Научные данные связывают взаимодействие между функцией тимомы, тимомой и пузырчаткой, часто связывая потерю самотолерантности и наличие аутоиммунитета.

Варианты длинной некодирующей РНК могут играть ключевую роль в иммунопатогенезе как эндемических, так и спорадических форм листовидной пузырчатки.

Причины заболевания

Аутоантитела, образующиеся при заболевании, направлены против десмоглеина. Этот белок содержится в десмосомах, отвечающих за сцепление клеток кератиноцитов во внешних слоях кожи (в так называемом шиповатом слое).

В результате реакции антиген — антитело высвобождаются ферменты, расщепляющие белок (протеолитические), и связь между клетками кожи разрывается. В результате отсутствия сцепления клеток кератиноциты округляются (так называемый акантолиз) и в эпидермисе сначала образуются трещины, а затем пузыри. 

Поскольку десмоглеин 1 встречается лишь в небольшом количестве в слизистых оболочках, а функция в отсутствие десмоглеина 1 компенсируется десмоглеином 3, присутствующим во всех верхних слоях слизистой оболочки, заболевание поражает наружные кожные покровы.

Симптомы листовидной пузырчатки

Возникновение волдырей обычно начинаются на туловище. Течение заболевания длительное. Иногда наступает спонтанная ремиссия, но поражения могут сохраняться в течение нескольких лет.

У детей может наблюдаться уникальный клинический паттерн, при этом отдельные очаги могут иметь дугообразную, кольцевидную или полициклическую форму.

Иногда у пациентов с листовидной пузырчаткой происходит поражение кожи век без изменений конъюнктивы.

Диагностика

  • Физикальное обследование

Первичные поражения представляют собой небольшие поверхностные волдыри. Однако эти вялые буллы трудно найти, потому что они преходящи и трансформируются в эрозии. Типичная листовидная пузырчатка имеет чешуйчатые, покрытые корками эрозии на эритематозном основании, ограниченные в основном так называемыми себорейными областями (например, лицо, верхняя часть туловища).

Эрозии могут становиться многочисленными, проявляя тенденцию к генерализации. Иногда развивается эритродермия. Таким образом, листовидная пузырчатка может проявляться как эритродермия или псориатическая эритродермия. Иногда выявляются атрофические изменения ногтей и волос. Эрозии могут сопровождаться жжением и локальной болью. В отличие от вульгарной пузырчатки, при листовидной пузырчатке поражение слизистых оболочек незначительно или отсутствует.

Листовидная пузырчатка IgA начинается с зудящих, вялых пузырьков кольцеобразной формы.

Герпетиформная пузырчатка начинается с сильно зудящих сгруппированных папул и везикул, напоминающих герпетиформный дерматит. Могут присутствовать эритематозные пятна с периферическим везикулами. Иногда видны эрозии полости рта.

Эритематозная пузырчатка начинается с эритематозных пятен с краевыми везикуляциями, часто в виде бабочки на щеках и лбу, с аналогичными пятнами на коже грудины и между лопатками. В фазе заживления могут появиться покрытые коркой бляшки.

Паранеопластическая пузырчатка представляет собой разновидность пузырчатки, сочетающую клинические признаки вульгарной пузырчатки, в различной степени связанные с признаками многоформной эритемы, буллезного пемфигоида и красного плоского лишая. 

Дифференциальные диагнозы

  • аллергический контактный дерматит; 
  • буллезная системная красная волчанка; 
  • дерматологические проявления глюкагономы;
  • дерматологические проявления простого герпеса; 
  • буллезные расстройства, вызванные лекарствами; 
  • лекарственно — индуцированная красная волчанка; 
  • медикаментозная пузырчатка; 
  • лекарственно — индуцированная фоточувствительность;
  • буллезный эпидермолиз; 
  • приобретенный буллезный эпидермолиз; 
  • рожа;
  • мультиформная эритема;
  • эритродермия (генерализованный эксфолиативный дерматит); 
  • семейная доброкачественная пузырчатка (болезнь Хейли-Хейли); 
  • IgA-пузырчатка; 
  • импетиго; 
  • укусы насекомых; 
  • раздражающий контактный дерматит; 
  • линейный IgA-дерматоз; 
  • папулезная крапивница; 
  • паранеопластическая пузырчатка; 
  • эритематозная пузырчатка;
  • герпетиформная пузырчатка; 
  • вульгарная пузырчатка.

Лабораторные исследования

Иммунофлюоресценция с использованием как прямых, так и непрямых методов — наиболее надежный метод диагностики пузырчатки. Из-за редкого появления антител, подобных пузырчатке, заболевание не может быть диагностировано только с помощью непрямой иммунофлюоресценции и подтверждается с помощью прямой иммунофлюоресценции. 

Как при листовидной пузырчатке, так и при вульгарной пузырчатке при исследовании с помощью прямой иммунофлюоресценции иммунные отложения на клеточной поверхности часто присутствуют по всему эпидермису. Для диагностики и последующего наблюдения может быть необходимо использование прямой иммунофлюоресценции на внешнем корневом влагалище телогеновых волос, независимо от наличия поражений кожи головы.

Иммунологическое исследование с прямой иммунофлюоресценцией выявляет IgG в межклеточном пространстве, преимущественно в верхних отделах эпидермиса.

Субкорнеальный пустулезный дерматоз типа IgA листовидной пузырчатки характеризуется отложением IgA на поверхности верхних эпидермальных клеток и циркулирующими антителами IgA на поверхности эпидермальных клеток. Десмоглеины 1 и 3 — основные молекулы — мишени на клеточной поверхности у пациентов с герпетиформной пузырчаткой. В редких случаях, когда вульгарная пузырчатка переходит в листовидную пузырчатку или наоборот, клинические изменения связаны со сдвигом профиля аутоантител к десмоглеину.

Гистологические данные

Листовидная пузырчатка начинается с акантолиза верхнего эпидермиса. Более развитые очаги могут иметь акантоз и папилломатоз от легкой до умеренной степени. Также могут быть очевидны гиперкератоз и паракератоз с дискератозными клетками в зернистом слое. Эти особенности могут быть особенно выражены при длительно существующей эритематозной пузырчатке. Возникает легкая кожная лимфоцитарная инфильтрация, часто с присутствием эозинофилов. Также может отмечаться эозинофильный спонгиоз, особенно при герпетиформной пузырчатке.

Лечение

Лечение назначает врач – дерматолог по результатам проведенной диагностики. Терапия листовидной пузырчатки обычно менее агрессивна, чем терапия вульгарной пузырчатки, из-за более низких показателей заболеваемости и смертности.

В случаях ограниченного поражения врач – дерматолог может назначить местные глюкокортикостероиды.

В более обширных случаях (подобных вульгарной пузырчатке) могут потребоваться адъювантные иммунодепрессанты, включая системные кортикостероиды, азатиоприн, микофенолата мофетил, циклофосфамид и циклоспорин А.

Может быть показано местное лечение антибиотиками и кортикостероидами, например, кремом или мазью клобетазола 0,05%. Другие средства — кремы, пены, жидкости (для поражений кожи головы) и аэрозоли. Некоторым пациентам подходит фотозащита, поскольку УФ может вызвать акантолиз и вызвать обострение заболевания.

Плазмаферез — еще один терапевтический метод у пациентов с хроническим заболеванием. Он может снижать титры аутоантител у некоторых пациентов и благоприятно влиять на клинический исход, особенно у пациентов с резистентной к терапии листовидной пузырчаткой. Он часто используется в сочетании с цитостатическими средствами, такими как циклофосфамид или азатиоприн, для уменьшения предсказуемого резкого увеличения синтеза аутоантител. 

Следует учитывать возможные осложнения, в том числе необходимость сохранения венозного доступа, склонность к кровотечениям, электролитные сдвиги, отек легких, лихорадку, озноб, гипотензию и септицемию.

Краткое описание лекарств

Антибиотики

Эмпирическая антимикробная терапия подбирается комплексно и охватывает все вероятные возбудители в контексте клинических условий.

  • Миноциклин

Миноциклин — полусинтетическое производное тетрациклина. Его применяют при лечении инфекций, вызванных чувствительными грамотрицательными и грамположительными микроорганизмами, в дополнение к инфекциям, вызванным чувствительными видами Chlamydia и Mycoplasma. Было обнаружено, что миноциклин эффективен при некоторых нетуберкулезных микобактериальных инфекциях.

  • Дапсон

Дапсон оказывает бактерицидное и бактериостатическое действие на микобактерии; его механизм действия подобен сульфаниламидам, где конкурентные антагонисты ПАБК предотвращают образование фолиевой кислоты, ингибируя рост бактерий. Дапсон используется для контроля дерматологических симптомов герпетиформного дерматита. Он может использоваться у пациентов с пузырчаткой и может быть препаратом выбора при листовидной пузырчатке и листовидной пузырчатке IgA. Препарат может применяться в виде монотерапии или в сочетании с системными стероидами и иммунодепрессантами.

Кортикостероидные средства

Эти средства обладают противовоспалительными свойствами и вызывают глубокие и разнообразные метаболические эффекты. Кортикостероиды изменяют иммунный ответ организма на различные раздражители.

  • Преднизолон

Преднизолон — синтетический адренокортикальный стероид с преимущественно глюкокортикоидными свойствами. Это иммунодепрессант для лечения аутоиммунных заболеваний; он может уменьшить воспаление, обращая вспять повышенную проницаемость капилляров и подавляя активность полиморфноядерных нейтрофилов. Преднизолон стабилизирует лизосомальные мембраны и подавляет выработку лимфоцитов и антител.

Осложнения

Необходим мониторинг пациентов с листовидной пузырчаткой для обнаружения других аутоиммунных заболеваний, особенно тимомы и миастении.

Новые кожные боли или новые конституциональные симптомы, изменение первичной морфологии, быстрое прогрессирование заболевания или неэффективность соответствующей терапии могут свидетельствовать о сопутствующей кожной вирусной инфекции, такой как простой герпес или цитомегаловирус.

Прогноз

Листовидная пузырчатка имеет тенденцию сохраняться от нескольких месяцев до нескольких лет. Заболевание может сосуществовать с тимомой, миастенией, красной волчанкой и другими аутоиммунными буллезными заболеваниями.

Паранеопластическая пузырчатка

Паранеопластическая пузырчатка — это редкое аутоиммунное заболевание кожи и слизистых оболочек с образованием пузырей, почти всегда связанное с подтвержденным или скрытым новообразованием.

Паранеопластический аутоиммунный мультиорганный синдром — еще одно предлагаемое название паранеопластической пузырчатки из-за потенциальных аутоиммунных реакций, проявляющихся также во внутренних органах, таких как облитерирующий бронхиолит в легких.

Патофизиология

Паранеопластическая пузырчатка представляет собой аутоиммунное заболевание, инициированное лежащим в основе новообразованием. Предполагается, что опухолевые антигены вызывают как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ, приводящий к образованию пузырей на слизистой оболочке и другом эпителии. Пораженные системы органов включают кожные покровы, дыхательные пути и желудочно — кишечный тракт.

У пациентов с паранеопластической пузырчаткой обнаруживается множество различных аутоантител к белкам семейства плакинов, внутриклеточному компоненту десмосом и гемидесмосом, включая энвоплакин, периплакин, буллезный пемфигоидный антиген 1, десмоплакин 1, десмоплакин 2, плектин и альфа2 — макроглобулиноподобный – 1. Они также могут проявлять антитела к антигенам, связанным с вульгарной (обыкновенной) пузырчаткой (десмоглеин 3) и листовидной пузырчаткой (десмоглеин 1), а также к ряду других, включая эпиплакин. Антитела обычно представляют собой IgG.

Причины заболевания

Причина паранеопластической пузырчатки до конца не выяснена, но, по-видимому, основное злокачественное новообразование (чаще всего лимфопролиферативное новообразование) стимулирует аутоиммунный ответ:

  • генерация аутореактивных Т-клеток новообразованиями может индуцировать как гуморальный, так и клеточный иммунитет;
  • компоненты десмосом (соединяющие кератиноциты в эпидермисе) — основные аутоантигенные мишени при паранеопластической пузырчатки (например, энвоплакин, периплакин, эпиплакин, десмоплакин, десмоглеин и десмоколлин);
  • аутоантитела против компонентов полудесмосом (которые прикрепляют эпидермис к дерме), таких как аутоантигены буллезного пемфигоида BP230 и BP180 и плектин, также могут наблюдаться при паранеопластической пузырчатки;
  • гуморальный иммунитет посредством аутоантител IgG1 против компонентов десмосомы и гемидесмосомы может вызывать акантолиз, что приводит к образованию внутриэпидермальных пузырей и облитерирующему бронхиолиту;
  • клеточный иммунитет через интерферон-γ (IFN-γ) и цитотоксические молекулы, такие как гранзим и перфорин, также может способствовать облитерирующему бронхиолиту, а также лихеноидному дерматиту.

Генетические факторы также играют роль в аутоиммунном ответе:

Люди с определенными генными вариантами (аллелями), такими как аллель DRB1*03 HLA класса II и аллель HLA-Cw*14, могут иметь повышенный риск развития заболевания.

Клинические особенности паранеопластической пузырчатки

Клинические признаки могут включать:

  • обширные болезненные эрозии слизистой оболочки с волдырями, геморрагическими корками и/или изъязвлениями, поражающими ротоглотку, носоглотку, конъюнктиву, губы, язык, небо и/или гениталии;
  • диффузные полиморфные поражения кожи, обычно наблюдаемые после поражения слизистых оболочек, часто очень зудящие;.
  • вовлечение других типов эпителия и внутренних органов, таких как легкие, желудочно — кишечный тракт, щитовидная железа и почки.

Кроме того, может наблюдаться мышечная слабость и высокие титры антител к ацетилхолиновым рецепторам (признаки миастении).

Диагностика  паранеопластической пузырчатки

Физикальное обследование

  • Слизистая оболочка

Самые ранние и наиболее постоянные клинические признаки паранеопластической пузырчатки — болезненные эрозии полости рта, возникающие в любом месте, включая слизистые оболочки щек, губ, десен и языка. Могут быть поражены все поверхности ротоглотки. Эрозии и последующее образование корок на красной губе типичны и аналогичны тем, как наблюдаются у людей с синдромом Стивенса — Джонсона.

В отличие от вульгарной пузырчатки, при которой поражения полости рта дискретны, поражение полости рта при паранеопластической пузырчатке имеет тенденцию быть более диффузным. При этом заболевании имеется тенденция поражения конъюнктивы. Кроме того, могут возникнуть язвы в носу, вызывающие носовое кровотечение.

  • Кожа

Высыпания при паранеопластической пузырчатке весьма разнообразны. Пациенты могут иметь диффузную эритему, везикулобуллезные поражения, папулы, чешуйчатые бляшки, эксфолиативную эритродермию, эрозии или изъязвления. Эритема может быть пятнистой, уртикарной или мишеневидной, а также полиморфной. Сначала у пациентов может быть эритема, а впоследствии могут развиться буллы и эрозии.

Могут встречаться большие площади денудации. Папулезные поражения могут напоминать красный плоский лишай.

  • Внекожные поражения

Негативные последствия вне кожных покровов встречаются примерно у трети больных. Паранеопластическая пузырчатка может иметь поражения в желудочно-кишечном тракте и слизистой оболочке дыхательных путей.

Поражение легких проявляется обструктивной болезнью легких и прогрессирует до облитерирующего бронхиолита. Исследование функции легких выявляет тяжелую обструктивную картину и снижение диффузионной способности.

Поражение глаз варьирует от легкого конъюнктивита до симблефарона с рубцеванием роговицы. Может возникать мышечная слабость, а у некоторых пациентов развивается тяжелая миастения.

Дифференциальные диагнозы паранеопластической пузырчатки

  • буллезный пемфигоид;
  • рубцовый пемфигоид (слизистой оболочки); 
  • дерматологические проявления синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза;
  • буллезный эпидермолиз;
  • приобретенный буллезный эпидермолиз;
  • мультиформная эритема;
  • красный плоский лишай;
  • вульгарная пузырчатка.

Лабораторные исследования

Обследование пациентов с подозрением на наличие паранеопластической пузырчатки включает в себя получение образцов путем биопсии кожи для обычной микроскопии и прямого иммунофлюоресцентного тестирования с последующим более сложным тестированием по показаниям.

Если гистологические особенности и результаты прямого иммунофлюоресцентного позволяют предположить диагноз, сыворотку отправляют на тестирование непрямой иммунофлюоресценции. Выбор субстрата для непрямой иммунофлюоресценции важен, поскольку разные субстраты экспрессируют разные антигены. Если результаты непрямой иммунофлюоресценции отрицательны, то проводят дополнительные анализы.

Иммунопреципитация, иммуноблоттинг и иммуноферментный анализ — чувствительные анализы и могут быть необходимы для подтверждения диагноза паранеопластической пузырчатки.

После установления диагноза паранеопластической пузырчатки может потребоваться дальнейшее обследование на злокачественность.

  • Прямое иммунофлюоресцентное тестирование

Образцы биопсии кожи для прямого иммунофлюоресцентного тестирования берутся из непораженной кожи вокруг очага поражения. IgG с комплементом или без комплемента связывается по межклеточному типу в эпидермисе. Могут быть обнаружены иммуноглобулин A (IgA) и иммуноглобулин M (IgM). Окрашивание может быть диффузным или очаговым.

У некоторых пациентов обнаруживаются гранулярные или линейные отложения комплемента, IgG и/или IgM вдоль дермоэпидермального соединения. Ключ к диагностике паранеопластической пузырчатки — сочетание межклеточного и субэпидермального отложения иммунореактивных веществ.

  • Непрямое иммунофлюоресцентное тестирование

Непрямое иммунофлюоресцентное тестирование проводится с использованием сыворотки, полученной от пациентов с подозрением на паранеопластическую пузырчатку. У пациентов с высокими титрами антител обнаруживаются как межклеточные интраэпидермальные отложения антител, так и отложения вдоль дермоэпидермального соединения. У пациентов с низкими титрами обнаруживаются только межклеточные отложения по типу, идентичному таковому при вульгарной пузырчатке.

Гистологические данные

Везикулярные поражения выражают наиболее характерные гистопатологические признаки. Оральные и кожные поражения демонстрируют вариабельный эпидермальный некроз, супрабазальный акантолиз, дискератотический кератиноцит, вакуолярный интерфейсный дерматит и лимфоцитарный экзоцитоз. Значительное воспаление может присутствовать даже при ранних поражениях.

В то время как при поражении слизистой оболочки полости рта наблюдается наибольший акантолиз, биопсия при тяжелом стоматите может выявить только изъязвление. В некоторых поражениях кожи отсутствует какой-либо акантолиз. При наличии супрабазального акантолиза могут возникать расщелины и появление слоя базальных клеток под расщелиной, а гистологические данные могут быть неотличимы от вульгарной пузырчатки.

Отличительная особенность паранеопластической пузырчатки — дискератоз. Дискератоз — постоянный признак, но количество дискератотических кератиноцитов варьирует. Дискератотические кератиноциты обнаруживаются на всех уровнях эпидермиса, особенно в зонах акантолиза, и их можно обнаружить в придатках кожи. Наличие дискератоза у человека с супрабазальным акантолитическим буллезным расстройством – обоснование к наличию паранеопластической пузырчатки.

Интерфейсный дерматит часто встречается у лиц с паранеопластической пузырчаткой и может встречаться как с акантолизом, так и без него. Экзоцитоз воспалительных клеток в эпидермис — обычное явление, и его количество и степень прямо пропорциональны степени дискератоза. Может возникнуть некроз сателлитных клеток (лимфоцитов, примыкающих к некротическим кератиноцитам). Поражения, демонстрирующие выраженные вакуолярные изменения, сопровождаются меланофагами в сосочковом слое дермы.

Лечение  паранеопластической пузырчатки

Лечение назначает врач – дерматолог по результатам проведенной диагностики. Первоначальная помощь направлена ​​на лечение суперинфекции, если она присутствует. Полезны теплые компрессы, неприлипающие раневые повязки и местные мази с антибиотиками. Для уменьшения образования волдырей требуются мощные иммунодепрессанты. Высокие дозы кортикостероидов — терапия первой линии при паранеопластической пузырчатке, за которой следуют стероидсберегающие средства, такие как азатиоприн, циклоспорин и микофенолата мофетил. В целом кожные поражения при паранеопластической пузырчатке лучше поддаются терапии, чем поражения слизистых оболочек.

Другие варианты лечения паранеопластической пузырчатки включают плазмаферез, иммунофорез, внутривенное введение гаммаглобулина и терапию абляции стволовых клеток высокими дозами циклофосфамида без сохранения стволовых клеток. Лечение основного злокачественного новообразования может контролировать выработку аутоантител, а внутривенное введение гамма — глобулина во время операции может помочь предотвратить развитие облитерирующего бронхиолита.

Прогноз

Прогноз при паранеопластической пузырчатке может быть неблагоприятным, особенно когда заболевание связано со злокачественными новообразованиями. Высокая смертность обусловлена ​​системными осложнениями, а лечение основной опухоли не обязательно улучшает прогноз.

Причины включают эволюцию основного новообразования, сепсис с последующей полиорганной недостаточностью и дыхательную недостаточность из-за прямого воздействия болезни на эпителий дыхательных путей. 

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *