Ежегодная вакцина — наилучший способ снижения риска сезонных заболеваний гриппом. Но из-за противопоказаний, особенностей вируса и возможных осложнений этот метод подходит не всегда и не всем. Дополнительная линия борьбы с гриппом — противовирусные препараты.

FDA пока одобрило только 4 противовирусных препарата для лечения гриппа, два из которых назначаются перорально: осельтамивир фосфат и балоксавир марбоксил. Существуют различия в их использовании, дозировке и способе действия. Использование этих лекарств в лечении и профилактике должно быть обосновано и тщательно продумано.

Почему невозможно справиться с вирусом гриппа?

Содержание статьи

• Почему невозможно справиться с вирусом гриппа?
• Обзор оральных препаратов для профилактики и терапии гриппа
• Осельтамивир и Балоксавир — сравнение препаратов
• Безопасность осельтамивира и балоксавира
• Эффективность осельтамивира и балоксавира
• Побочные эффекты и риски
• Особенности применения осельтамивира и балоксавира
• Выводы — заменят ли антивирусные препараты вакцинацию?
• Источники

После появления COVID, сезонный грипп отошел на второй план — о нем меньше говорят, но означает ли это, что болезнь стала менее опасной? Нет! Масочный режим, активизация вакцинации и карантин лишь слегка ослабили глобальное воздействие вируса гриппа, однако инфекция по-прежнему представляет значительную угрозу для здоровья.

Эффективный метод борьбы с вирусом — профилактика путем ежегодной вакцинации. Тысячи людей делают прививки, но болезнь все равно дает большие вспышки. Это связано сразу с несколькими обстоятельствами:

• Постоянная мутация вируса требует ежегодной адаптации вакцины в отношении целевых штаммов. Предугадать на 100%, какие штаммы будут активны в новом сезоне довольно сложно.
• Разработка вакцины и лекарств значительно затруднена природой вируса и растущими показателями резистентности — устойчивости вируса к лекарствам. Это требует разработки новых медикаментозных методов лечения. При этом мутации вируса происходят быстро, а на испытания и внедрение лекарств уходят годы.
• Из-за пандемии внимание к гриппу ослабло, а больные из этих категорий могут получать неправильный диагноз. Поэтому фактические данные, характеризующие вирус гриппа, недостоверны, что ухудшает условия для разработки вакцины против гриппа.

Учитывая ограничения вакцины и неизбежность сезонных вспышек гриппа, обзор вариантов лечения сезонного гриппа имеет жизненно важное значение.

Обзор оральных препаратов для профилактики и терапии гриппа

Противовирусная терапия гриппа сокращает продолжительность заболевания и снижает риск осложнений, связанных с гриппом. Существует три противовирусных класса препаратов: 

• Адамантановые противовирусные препараты. Ингибиторы М2 — амантадин и римантадин. Эти средства больше не рекомендуются из-за повышенной резистентности, ограничения вирусами гриппа А и плохой переносимости.
• Ингибиторы нейраминидазы. NAI — занамивир (Relenza), осельтамивир (Tamiflu) и перамивир (Rapivab). Одобрены и используются для лечения гриппа в Соединенных Штатах. Это единственный класс лекарств, рекомендованный в руководстве по клинической практике Общества инфекционных заболеваний Америки (IDSA) от 2018 г. NAI подавляют нейраминидазу, фермент, расщепляющий гликозидную связь сиаловой кислоты, что в конечном итоге позволяет новому вириону высвобождаться из клетки-хозяина и, следовательно, заражать другие клетки. Осельтамивир — единственный NAI с достаточной пероральной биодоступностью, нацеленный на штаммы гриппа A и B. 
• Ингибиторы нуклеопротеинов. Балоксавир (Xofluza) — пероральный противогриппозный агент, одобренный FDA в 2018 году. Он пока не включен в последние рекомендации IDSA. Этот кап-зависимый ингибитор эндонуклеазы подавляет транскрипцию вирусной мРНК путем нацеливания на вирусную полимеразу, тем самым останавливая репликацию вируса. 

Два последних агента нацелены на различные этапы жизни, высвобождения и репликации вирусов и имеют уникальную эффективность.

Осельтамивир и Балоксавир — сравнение препаратов

Осельтамивира фосфат — фосфатное пролекарство (химически модифицированное) осельтамивира, быстро всасываемое и интенсивно метаболизируемое в карбоксилат осельтамивира эстеразами (ферменты), присутствующими во всем организме. При таком быстром всасывании обнаруживаемые уровни ОК присутствуют в плазме в течение 30 минут после приема, а время достижения максимальной концентрации (Tmax) достигается через 3-4 часа.

Быстрая абсорбция — важная характеристика осельтамивира, так как он наиболее эффективен при введении в течение 48 часов после появления симптомов. Важный момент: без фосфатной соли осельтамивир имеет низкую липофильность и пероральную биодоступность, что делает его неэффективным в качестве варианта перорального лечения.

Осельтамивир и ОК хорошо распределяются по всему организму, достигая терапевтических уровней в легких, пазухах и слизистой оболочке носа, что делает его идеальным агентом для борьбы с восприимчивым респираторным вирусом. До 75% осельтамивира фосфата метаболизируется до ОК путем метаболизма первого прохода из печеночных эстераз. 

Ни фосфатное пролекарство, ни ОК не метаболизируются посредством CYP-опосредованных взаимодействий. OC и осельтамивирфосфат в основном выводятся почечной элиминацией через клубочковую фильтрацию и почечную канальцевую секрецию через процесс анионного транспорта.

Балоксавира марбоксил — пролекарство, быстро метаболизирующееся до балоксавировой кислоты путем гидролиза. Балоксавир имеет Tmax, аналогичный осельтамивиру, примерно 3,5 часа. Но в отличие от осельтамивира, балоксавир имеет период полувыведения от 49 до 91 часа, что благоприятно для режима дозирования, поскольку балоксавир вводится в виде однократной дозы без последующих доз.

Прием балоксавира во время еды или до еды сказывается на концентрации препарата, приводя к снижению AUC от 37% до 47%.

Безопасность осельтамивира и балоксавира

При рассмотрении перорального лечения гриппа важно учитывать данные о безопасности, особенно при назначении лекарства пациентам с хроническими заболеваниями, малышам и детям младшего возраста, пожилым людям и беременным женщинам, поскольку эти группы подвержены высокому риску осложнений гриппа. 

Данные исследований подтверждают безопасность Осельтамивира для более молодых групп населения и при беременности. Также было проведено исследование результатов безопасности при стандартных и более высоких дозах осельтамивира, назначаемого здоровым взрослым 18-65 лет. Наиболее часто сообщаемыми нежелательными явлениями были: головная боль, тошнота, головокружение и приливы.

• Головная боль отмечалась почти у четверти участников, независимо от дозировки
• Тошнота и рвота были связаны с дозой, но отмечались только в 1-й день приема.
• Приливы были связаны с дозой. 

Из всех случаев синдрома отмены препарата, только два касались реально препарата и проявились при приеме дозы 225 мг. Тогда как в группе с приемом 450 мг абстиненции вообще не наблюдалось. Осельтамивир оказался безопасным даже в дозах, превышающих разрешенные для лечения и профилактики гриппа.

Балоксавир — более новое средство против гриппа, поэтому имеет меньше данных о безопасности. Но результаты III фазы клинического исследования показывают, что балоксавир дает меньше побочных эффектов по сравнению с осельтамивиром. Нежелательные явления, зафиксированные при приеме Балоксавира — диарея и тошнота.

В плане безопасности, оба варианта лечения прошли проверку, позволяющую использовать эти препараты при текущих инфекциях гриппа.

Эффективность осельтамивира и балоксавира

Вирусы создают уникальные проблемы при разработке лекарств, особенно направленных на грипп. Поэтому эффективных противовирусных препаратов очень мало. Пока доступны только два пероральных лекарства (осельтамивир и балоксавир), ограничивающих тяжесть и продолжительность гриппа.

Осельтамивир тестировали на разных пациентах, включая беременных женщин и подростков. Результаты показали, что прием препарата в течение 48 часов после появления симптомов значительно улучшал самочувствие больных с неосложненным гриппом. Облегчение симптомов отмечалось через 16-18 часов после приема препарата.

Эффективность осельтамивира в тяжелых случаях гриппа неубедительна, особенно в отношении госпитализации и смертности. Также есть случаи устойчивости к осельтамивиру в штамме гриппа H274Y/H1N1 (свиного гриппа), ответственном за пандемию 2009 г.

Балоксавир — новейшее широко используемое средство против гриппа, несмотря на его отсутствие в руководящих принципах IDSA. Врачей и больных очень устраивает одноразовый прием. Также препарат имеет лучшую эффективность против штаммов, устойчивых к NAI. 

Что касается времени облегчения симптомов, балоксавир дает результаты, аналогичные осельтамивиру. Но лекарство показывает большее снижение вирусной нагрузки через 1 день. Также балоксавир продемонстрировал превосходство над осельтамивиром при лечении гриппа В. Что касается резистентности, пока устойчивых штаммов не выявлено, но некоторая стойчивость к балоксавиру уже есть. 

Балоксавир, как и осельтамивир, не имеет доказательств, подтверждающих эффективность в сложных или тяжелых случаях. 

Побочные эффекты и риски

Как и многие лекарства, осельтамивир и балоксавир могут вызвать тяжелую кожную и аллергическую реакцию, включая анафилаксию. В таких случаях пациент должен немедленно прекратить прием лекарств и обратиться за медицинской помощью. 

Осельтамивир также несет риск нервно-психических событий, что бывает крайне редко, но не исключено полностью. Поэтому любой пациент с ненормальным поведением должен прекратить прием лекарств и связаться с врачом.

При пропуске дозы осельтамивира, больной должен принять дозу, как только он вспомнит.

Хотя балоксавир не несет тех же рисков, что и осельтамивир, пациенты должны избегать во время приема лекарства молока, богатых кальцием напитков и антацидов.

Особенности применения осельтамивира и балоксавира

Растущая резистентность и спрос на противовирусные лекарства требуют более пристального взгляда на их надлежащее использование и место в терапии гриппа. 

Осельтамивир и балоксавир часто назначаются неправильно из-за критериев времени приема и др. причин. Считается, что лучше не принимать эти лекарства позднее, чем через 2 суток от начала симптомов. Это связано с тем, что эффекты Балоксавира при таких условиях не изучались, а осельтамивир показал снижение эффективности после 48 часов появления симптомов.

Неправильное назначение связано с отсутствием знаний о правильном варианте приема, надеждой на ошибочное суждение исследований и желанием угодить больному, назначив новомодное лекарство. 

Руководящие принципы IDSA пока рекомендуют только NAI, из которых осельтамивир — первая линия лечения гриппа. Но преимущества и предполагаемая эффективность балоксавира уже используются во многих странах. Важный момент: Балоксавир не одобрен для профилактики и пока ориентирован только на лечение. И в любом случае лучшей профилактической мерой признается вакцинация от гриппа.

Выводы — заменят ли антивирусные препараты вакцинацию?

Безопасность обоих препаратов — Осельтамивира и Балоксавира хорошо изучена, а другие проблемы, такие как неблагоприятные эффекты или лекарственное взаимодействие, относительно мягкие. К сожалению, эффективность этих противовирусных лекарств в отношении вирусов гриппа не так высока, а скорее уменьшает продолжительность и тяжесть симптомов. Более того, клиническая полезность препаратов наблюдается только при введении в течение 48 часов после появления симптомов. Поэтому следует тщательно рассмотреть вопрос о надлежащем использовании этих средств и ни в коем случае не отказываться от вакцинации.

Источники

• CDC. Противовирусные препараты против гриппа: резюме для клиницистов, 2021;
• Уеки ТМ, Бернстайн Х.Х., Брэдли Дж.С., и др. Рекомендации по клинической практике Американского общества инфекционных заболеваний: обновленная информация, 2019;
• Инь Х., Цзян Н., Ши В. и др. Разработка и действие противовирусных препаратов против гриппа, 2021;
• Принципи Н., Камильни Б., Алунно А. и др. Препараты для лечения гриппа: есть ли значимые новости? 2019;
• Хайден Ф.Г., Сугая Н., Хироцу Н. и др. Балоксавир марбоксил при неосложненном гриппе у взрослых и подростков, 2018;
• Дэвис BE. Фармакокинетика осельтамивира: пероральное противовирусное средство для лечения и профилактики гриппа в различных популяциях, 2010;
• Кошимити Х., Исибаси Т., Кавагути Н. и др. Безопасность, толерантность и фармакокинетика нового противогриппозного средства балоксавира марксила у здоровых взрослых, 2018;
• Dobson J, Whitley RJ, Pocock S, et al. Лечение осельтамивиром гриппа у взрослых: мета-анализ рандомизированных контролируемых испытаний, 2015;
• Дутковски Р., Такрар Б., Фрёлих Э. и др. Безопасность и фармакология осельтамивира в клиническом применении, 2003.