Статьи

Многоформная эритема — симптомы, диагностика, лечение

Многоформная эритема — симптомы, диагностика, лечение

Многоформная эритема — это реакция гиперчувствительности кожи и слизистых оболочек, характеризующаяся острым началом фиксированных поражений с концентрическим изменением цвета.

Заболевание представляет собой острое, иногда рецидивирующее состояние кожи и слизистых оболочек, проявляющееся папулезными, буллезными и некротическими поражениями.

Что такое многоформная эритема

Содержание статьи

  • Что такое многоформная эритема
  • Причины заболевания многоформной эритемой
  • Симптомы многоформной эритемы
  • Патофизиология
  • Диагностика 
  • Физикальное обследование
  • Дифференциальная диагностика
  • Лабораторные исследования
  • Лечение многоформной эритемы
  • Краткое описание лекарств
  • Осложнения
  • Прогноз

Многоформная эритема представляет собой мишеневидную сыпь, вызванную реакцией гиперчувствительности. Общие причины включают бактериальные и вирусные инфекции, а также прием различных лекарственных препаратов.

Подобно тому, как кожа выстилает внешнюю часть тела, слизистая оболочка выстилает внутреннюю часть тела. В организме есть слизистая оболочка полости рта, слизистая оболочка носа, слизистая оболочка бронхов, слизистая оболочка желудка и так далее.

Слизистая оболочка состоит из одного или нескольких слоев эпителиальных клеток, расположенных поверх слоя соединительной ткани, называемых собственной пластинкой.

Как и в случае с кожей, между эпителиальным слоем и собственной пластинкой имеется базальная мембрана. Базальные эпителиальные клетки, как и большинство клеток в организме, имеют на поверхности своей мембраны белок, называемый главным комплексом гистосовместимости или молекулой МНС класса I. Этот белок представляет пептиды изнутри клетки иммунным клеткам, называемым цитотоксическими Т-клетками.

Если цитотоксическая Т-клетка распознает пептиды как чужеродные, например, как в инфицированной вирусом клетке, то цитотоксическая Т-клетка убьет представляющую клетку. В противном случае, если клетка здорова и цитотоксическая Т-клетка не распознает пептид как чужеродный, ничего не происходит.

Многоформная эритема представляет собой реакцию гиперчувствительности IV типа, что означает, что повреждение возникает, когда цитотоксические Т-клетки неадекватно атакуют базальные эпителиальные клетки. В рамках атаки цитотоксические Т-клетки выделяют провоспалительные цитокины, такие как гамма — интерферон и фактор некроза опухоли альфа, привлекающие другие иммунные клетки в эту область, вызывая больший ущерб. Результат всех этих повреждений — образование везикул и эрозий на коже и слизистых оболочках. 

Как следует из названия, многоформная эритема может проявляться в различных формах и размерах:

  • поражения в виде плоских красных или розовых пятен;
  • везикулы, представляющие собой маленькие, приподнятые, заполненные жидкостью поражения, или в виде больших, приподнятых, заполненных жидкостью буллов;
  • папулы — твердые возвышения, не содержащие жидкости.

Однако наиболее характерные проявления многоформной эритемы — мишеневидные поражения размером от 2 мм до 2 см с центральным некрозом эпидермиса, окруженным концентрическими кольцами эритемы, что делает их похожими на яблоко или мишень.

Большая многоформная эритема — это термин, используемый для описания заболевания с тяжелым поражением слизистой оболочки (и может иметь сопутствующие системные симптомы, такие как лихорадка и артралгии). Малая многоформная эритема относится к заболеванию без (или только с легкой степенью) заболевания слизистой оболочки (и без сопутствующих системных симптомов).

Причины заболевания многоформной эритемой

Среди причин многоформной эритемы преобладают инфекции, вызванные вирусом простого герпеса (ВПГ) 1 и 2 типов, и Mycoplasma pneumoniae, но также могут быть вовлечены многие другие вирусные, грибковые и бактериальные инфекции. Реже и более сомнительным образом инкриминируются вакцины.

Лекарства, связанные с многоформной эритемой, включают антибиотики, такие как пенициллины, цефалоспорины, макролиды, сульфаниламиды, противотуберкулезные средства, жаропонижающие и многие другие. У некоторых пациентов заболевание могут вызвать контакт с тяжелыми металлами, травяными средствами и местной терапией.

Бактериальные инфекции, которые могут вызвать многоформную эритему, включают боррелиоз, болезнь кошачьей царапины, дифтерию, гемолитические стрептококки, легионеллез, лепру, Neisseria meningitidis, комплекс Mycobacterium avium, Mycoplasma pneumoniae, пневмококки, туберкулез, виды Proteus, Pseudomonas, Salmonella, Staphylococcus, Yersinia, бледная трепонема, туляремия, парагемолитические вибрионы, болезнь Венсана и риккетсиозные инфекции. Хламидийные инфекции включают венерическую лимфогранулему и орнитоз.

Симптомы многоформной эритемы

Отличительными признаками заболевания считаются мишеневидные очаги, хотя они присутствуют не всегда. Начальные проявления могут начинаться с круглых эритематозных папул, развивающихся в классические мишеневидные поражения.

Типичные очаговые поражения состоят из трех компонентов: темной центральной области или волдыря, темно — красной воспалительной зоны, окруженной бледным кольцом отека, и эритематозного ореола на крайней периферии поражения. Мишеневидные поражения при многоформной эритеме, как правило, менее 3 см в диаметре.

У пациентов с малой многоформной эритемой, продромальные симптомы, то есть признаки указывающие на начало заболевания обычно отсутствуют или слабо выражены и состоят из легкой неспецифической инфекции верхних дыхательных путей. Внезапное появление сыпи обычно происходит в течение трех дней. Поражения кожи чаще всего появляются симметрично на разгибательных поверхностях акральных конечностей и впоследствии распространяются центростремительным образом. Также могут быть задействованы лицо, шея, ладони, подошвы стоп, сгибательные поверхности конечностей и туловище.

Многоформная эритема также может возникать в местах физических травм и солнечных ожогов, проявляя таким образом изоморфный феномен (Кебнера). Другие симптомы, наблюдающиеся при этом заболевании, включают припухлость ногтевых складок и скопления поражений на локтях, коленях и вокруг них.

У пациентов с многоформной эритемой также могут возникать атипичные поражения мишеневидных очагов. Они проявляются в виде приподнятых, отечных, пальпируемых поражений только с двумя зонами изменения цвета или плохо очерченной границей.

При большой многоформной эритеме у около половины пациентов наблюдаются продромальные признаки, сходные с гриппоподобными продромальными симптомами, включая температуру, общий дискомфорт, кашель, боль в горле, рвоту, боль в груди и диарею (вторичную по отношению к язве желудочно — кишечного тракта). 

Эти симптомы имеют классический временной ход развития и обычно присутствуют в течение 1-14 дней до появления кожной сыпи. Поражения начинаются на конечностях и распространяются так же, как и при малой многоформной эритеме.

При большой многоформной эритеме может наблюдаться выраженное поражение слизистых оболочек. Эрозии слизистой оболочки полости рта могут вызывать затруднения при приеме пищи, питье или открывании рта. Поражение конъюнктивы может вызвать слезотечение, светобоязнь, жжение в глазах или нарушение зрения. Генитальные поражения болезненны и могут привести к задержке мочи и болезненному мочеиспусканию из-за изъязвления мочеполового тракта. Одышка или затрудненное дыхание могут возникать из-за поражения трахеобронхиального эпителия.

Кроме того, сообщалось о дополнительной редкой клинической форме персистирующей многоформной эритеме. Она имеет затяжное клиническое течение в течение нескольких месяцев, как правило ассоциируется с атипичными поражениями кожи и обычно устойчива к традиционному лечению. Отмечалось о ее связи с воспалительным заболеванием кишечника, скрытой карциномой почек, персистирующей или реактивированной инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна-Барр, и инфекцией вируса простого герпеса.

Патофизиология

Патофизиология многоформной эритемы иммунологически опосредована и, включает реакцию гиперчувствительности, вызванную различными раздражителями, особенно бактериальными, вирусными факторами или химическими средствами.

Клеточный иммунитет, по-видимому, ответственен за разрушение эпителиальных клеток. В начале патологического процесса эпидермис инфильтрируется Т-лимфоцитами CD8 и макрофагами, тогда как в дерме наблюдается небольшой приток лимфоцитов CD4. Эти иммунологически активные клетки отсутствуют в достаточном количестве, чтобы нести прямую ответственность за гибель эпителиальных клеток. Вместо этого они высвобождают диффундирующие цитокины, которые опосредуют воспалительную реакцию и, как следствие, апоптоз эпителиальных клеток. 

У некоторых пациентов циркулирующие Т-клетки временно демонстрируют (в течение менее 30 дней) цитокиновый ответ Т-хелперов типа 1 (интерферон гамма, фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин 2). Результаты иммуногистохимического анализа также показали, что жидкость волдыря поражения содержит фактор некроза опухоли, важный провоспалительный цитокин.

Другие данные подтверждают гипотезу о том, что заболевание может быть результатом клеточно — опосредованных иммунных реакций. У пациентов, обладающих человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA)–B12, вероятность развития этого заболевания в 3 раза выше. Классическое время для первичной клеточно — опосредованной иммунной реакции – 9 — 14 дней после начала применения возбудителя. При рецидивирующем воздействии реакция возникает в течение от нескольких часов до одного — двух дней, что согласуется со сроками вторичного клеточно — опосредованного иммунного ответа.

Вирус простого герпеса

Основная причина многоформной эритемы — вирус герпеса. В исследованиях отмечалось, что недавний или рецидивирующий герпес — основной фактор риска многоформной эритемы.

Герпес — ассоциированная многоформная эритема, по-видимому, представляет собой результат клеточно-опосредованной иммунной реакции, связанной с антигеном вируса простого герпеса. Иммунологическая реакция затрагивает экспрессирующие вирус простого герпеса кератиноциты. Цитотоксические эффекторные клетки, CD8+ Т-лимфоциты в эпидермисе, индуцируют апоптоз рассеянных кератиноцитов и приводят к некрозу сателлитных клеток. Соседние эпидермальные клетки — HLA-DR положительные.

Существует связь между HLA — типами A33, B35, B62 (B15), DR4, DQB1*0301, DQ3 и DR53 и рецидивирующей многоформной эритемой. В частности, HLA-DQ3 особенно связан с этим заболеванием и может быть полезным маркером для отличия герпес — ассоциированной многоформной эритемы от других кожных заболеваний.

Повышенная чувствительность к лекарственным средствам

Процесс заболевания также часто включает в себя ненормальный метаболизм ответственного лекарственного средства. Как отмечалось выше, кератиноциты — конечная мишень этого болезненного процесса, причем некроз кератиноцитов может быть самым ранним патологическим обнаружением.

У пациентов часто наблюдается измененный метаболизм ответственного препарата, и они считаются медленными ацетиляторами как генотипически, так и фенотипически. Это означает, что повышенная доля метаболизма лекарств направляется на альтернативный путь окисления системой цитохрома Р-450, что приводит к увеличению образования реактивных и потенциально токсичных метаболитов. У пораженных людей нарушена способность к детоксикации этих реактивных метаболитов, ведущие себя как гаптены (низкомолекулярные вещества, не обладающие антигенностью и приобретающие ее при увеличении молекулярного веса), ковалентно связываясь с белками на поверхности эпителиальных клеток. Затем этот процесс может вызвать иммунный ответ, что приведет к тяжелой кожной реакции.

Диагностика 

Анамнез и клинические данные предоставляют наиболее важную информацию для диагностики многоформной эритемы. Врач спросит о течении заболевания до обращения и сопутствующих кожных, оральных, глазных и генитальных симптомах. Затем он проводит полное обследование кожи и слизистых оболочек (конъюнктивы, полости рта, гениталий) для оценки морфологии поражения и распределения поражения.

Диагноз острой многоформной эритемы обычно основывается на анамнезе пациента и клинических данных. Когда диагноз неясен, для его установления необходима биопсия. Иногда показаны прямые иммунофлюоресцентные исследования, чтобы исключить возможность аутоиммунного пузырного заболевания.

При тяжелом течении болезни клиническая картина может служить ориентиром для лабораторных исследований. В некоторых случаях может быть показан посев, получаемый из крови, мокроты и поражений слизистой оболочки.

В большинстве случаев специальные визуализирующие исследования не требуются, хотя рентгенография грудной клетки может быть полезна в случаях с респираторными симптомами или признаками, особенно при подозрении на лежащую в основе легочную инфекцию.

Физикальное обследование

Отличительная черта многоформной эритемы — очаговое поражение с различным поражением слизистых оболочек.

Поражения кожи

Первоначальное поражение представляет собой тускло — красное, пурпурное пятно или уртикарную бляшку, слегка увеличивающуюся до около 2 см в течение 24 — 48 часов. В центре развивается небольшая папула, везикула или уплощающаяся булла. Промежуточное кольцо развивается и становится приподнятым, бледным и отечным. Периферия постепенно изменяется, становясь цианотичной или фиолетовой и образует типичное концентрическое «целевое» поражение. Некоторые очаги состоят только из 2 концентрических колец. Могут возникать полициклические или дугообразные поражения.

Некоторые проявления появляются в местах предыдущей травмы (феномен Кебнера). Возможна поствоспалительная гиперпигментация или гипопигментация. Симптом Никольского отрицательный (т. е. верхние слои кожи не сползают с нижних при легком трении).

Распределение по коже

Поражения симметричны, преимущественно на акральных разгибательных поверхностях конечностей, и они распространяются центростремительно на живот и спину. Патологические элементы могут также сливаться и становиться генерализованными. Часто поражаются ладони, шея и лицо. Повреждение подошв стоп и сгибательных поверхностей конечностей встречаются реже. Может присутствовать зостериформное распределение.

Поражения слизистой оболочки

Повреждения слизистой оболочки обычно заживают без последствий. Поражение слизистой при синдроме Стивенса-Джонсона более тяжелое и обширное, чем при большой многоформной эритеме. Большой многоформной эритеме может сопутствовать генерализованная лимфаденопатия.

Обычно отмечается умеренное повышение температуры. Гипервентиляция и легкая гипоксия могут быть результатом беспокойства или поражения трахеобронхиальной системы.

Дифференциальная диагностика

Условия, учитывающиеся при обследовании пациента с подозрением на многоформную эритему, включают следующее:

  • инфицирование вирусом простого герпеса;
  • инфекция микоплазменной пневмонии;
  • острый генерализованный экзантематозный пустулез;
  • химические ожоги, термические ожоги;
  • коллагеновые сосудистые заболевания;
  • диссеминированные поражения контактного дерматита, эксфолиативный дерматит;
  • эритродермия;
  • фигурная эритема;
  • кольцевидная гранулема;
  • линейный IgA — дерматоз;
  • красный плоский лишай;
  • красная волчанка;
  • болезнь Лайма;
  • крупные афты полости рта, рецидивирующие афтозные язвы;
  • менингококкемия;
  • синдром кожно-слизистых лимфатических узлов;
  • некротизирующий васкулит;
  • розовый лишай;
  • вторичный сифилис; 
  • септицемия;
  • сывороточная болезнь;
  • крапивница;
  • вирусные экзантемы.

Дифференциальные диагнозы:

  • острый фебрильный нейтрофильный дерматоз;
  • аллергический контактный дерматит;
  • буллезный пемфигоид;
  • дерматологические аспекты болезни Бехчета;
  • дерматологические проявления стафилококкового синдрома ошпаренной кожи;
  • дерматологические проявления синдрома Стивенса — Джонсона и токсического эпидермального некролиза;
  • уртикарный васкулит;
  • раздражающий контактный дерматит;

Кроме того, в качестве дифференциального диагноза может рассматриваться паранеопластическая пузырчатка.

Лабораторные исследования

Общий анализ крови с дифференциалом обычно выявляет умеренный лейкоцитоз с атипичными лимфоцитами и лимфопению, возможно, вторичную по отношению к истощению CD4-лимфоцитов. Также может наблюдаться количество эозинофилов более 1000/мм3. Кроме того, возможно возникновение нейтропении. Сильно повышенный общий уровень лейкоцитов указывает на инфекцию. Может присутствовать легкая анемия, а тромбоцитопения обнаруживается примерно у 15% пациентов.

Биохимический анализ и другие лабораторные тесты

Из-за потери жидкости при тяжелом поражении кожи и слизистых оболочек могут быть ненормальными значения электролитов. Эти значения необходимы для определения объема и заместительной терапии электролитами.

Анализы на азот мочевины крови и креатинин могут быть показаны для скрининга поражения почек и обезвоживания в тяжелых случаях, требующих госпитализации. Могут быть обнаружены преренальная азотемия и повышенный уровень азота мочевины в сыворотке крови.

Также в тяжелых случаях может быть повышена скорость оседания эритроцитов (СОЭ), но это неспецифический признак. При поражении печени может быть обнаружен слегка повышенный уровень печеночных трансаминаз.

Иммунофлюоресценция и ПЦР

Специфические антигены вируса простого герпеса обнаруживаются в кератиноцитах с помощью иммунофлюоресцентного исследования. ДНК ВПГ идентифицируется прежде всего в кератиноцитах с помощью амплификации полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Прямая иммунофлюоресцентная окраска и исследование могут также выявить альтернативный диагноз (например, пемфигоид, линейный IgA — дерматоз).

Биопсия и гистологические особенности

Гистопатологическое исследование пункционной биопсии кожи может быть использовано для подтверждения диагноза многоформной эритемы и исключения дифференциального диагноза в сомнительных случаях, особенно при отсутствии поражений — мишеней.

Гистологически многоформная эритема представляет собой типичный вакуолярный интерфейсный дерматит, показывающий лимфоцитарную инфильтрацию вдоль дермоэпидермального перехода, связанную с гидропическими изменениями и дискератозом базальных кератиноцитов. Это вакуолярное изменение представляет собой отдельные или небольшие группы некротических (апоптотических) кератиноцитов. Кроме того, вокруг поверхностных сосудистых сплетений присутствует характерная редкая или умеренная лимфоцитарная инфильтрация.

По мере прогрессирования поражения могут появиться эпидермальный некроз от частичной до полной толщины, внутриэпидермальные везикуляции или субэпидермальные пузыри вследствие спонгиоза и клеточного повреждения базального слоя эпидермиса. Иногда наблюдается выраженный папиллярный отек. Дермальный воспалительный инфильтрат характеризуется высокой плотностью лихеноидного инфильтрата, богатого Т-клетками, состоящего из лимфоцитов (CD4+ больше, чем CD8+ в папиллярной дерме; в эпидермисе преобладают CD8 Т-клетки и макрофаги) и макрофагов, с несколько нейтрофилов и иногда эозинофилов (особенно в случаях, связанных с приемом лекарств).

Многоформная эритема в сравнении с синдромом Стивенса-Джонсона/токсического эпидермального некролиза и стафилококковым синдромом ошпаренной кожи:

Гистологические и иммунохимические исследования показали, что воспалительные инфильтраты многоформной эритемы и синдрома Стивенса-Джонсона/токсического эпидермального некролиза (ССД/ТЭН) резко различаются по плотности и характеру. Многоформная эритема характеризуется высокой плотностью клеточного инфильтрата, богатого Т-лимфоцитами. Напротив, синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз характеризуется малоклеточным инфильтратом макрофагов и дендроцитов с сильной иммунореактивностью фактора некроза опухоли альфа. Отложение иммунных комплексов вариабельно и неспецифично. В тяжелых случаях фибриноидный некроз может возникать в желудке, селезенке, трахее и бронхах.

Гистологическое исследование биоптатов кожи при стафилококковом синдроме ошпаренной кожи выявляет расщепление клеточных слоев эпидермиса.

Лечение многоформной эритемы

При всех формах многоформной эритемы наиболее важное лечение обычно симптоматическое, включая пероральные антигистаминные препараты, анальгетики, местный уход за кожей и успокаивающие жидкости для полоскания рта (например, полоскание рта теплым физиологическим раствором или раствором дифенгидрамина и ксилокаина). Могут быть рассмотрены топические стероиды. В более тяжелых случаях может потребоваться тщательный уход за раной и использование повязок с раствором.

При подозрении на прием препарата, являющегося причиной развития заболевания врач, как правило, отменяет его прием. Это включает все лекарства, принимаемые в течение предыдущих 2 месяцев.

Лечение инфекции назначается после посева и серологических тестов. Использование жидких антисептиков, таких как 0,05% хлоргексидин, во время мытья помогает предотвратить суперинфекцию. Местное лечение, в том числе при поражении половых органов, может проводиться с помощью марлевой повязки или гидроколлоида.

Местная поддерживающая терапия при поражении глаз имеет важное значение и включает местные препараты при сухости глаз, чистку конъюнктивальных сводов и удаление свежих спаек.

Пероральная противовирусная терапия, по назначению врача, может быть предпочтительным методом противовирусного лечения многоформной эритемы, ассоциированной с вирусом простого герпеса и включает ацикловир, валацикловир, фамцикловир.

Показаниями для госпитализации может быть тяжелое течение заболевания или отсутствие эффекта от амбулаторного лечения.

Краткое описание лекарств

Противовирусные препараты

Цель применения противовирусных препаратов — сокращение клинического течения, предотвращение осложнений, предотвращение развития латентных или последующих рецидивов, снижение передачи инфекции и устранение установленной латентности.

  • Ацикловир (Зовиракс)

Ацикловир уменьшает продолжительность симптоматических поражений при многоформной эритеме. Пациенты, принимающие ацикловир, испытывают уменьшение болевых ощущение и у них быстрее проходят кожные поражения.

Это средство показано пациентам, обратившимся к врачу в течение 48 часов после появления сыпи. Ацикловир проявляет ингибирующую активность, направленную как против вируса простого герпеса типа 1 (ВПГ-1), так и против ВПГ-2; инфицированные клетки избирательно поглощают его.

  • Валацикловир

Валацикловир — это пролекарство, быстро превращающееся в активный препарат ацикловир. При меньшем пероральном приеме ацикловира в сыворотке крови образуются более высокие концентрации. Врач может рассмотреть возможность использования этого средства, если поражения не реагируют на ацикловир.

Осложнения

Большинство пациентов с многоформной эритемой имеют неосложненное течение, за исключением пациентов с ослабленным иммунитетом и пациентов с вторичными бактериальными инфекциями кожи или слизистых оболочек. Заживление участков слизистой обычно полное.

Рубцы и стриктуры слизистой оболочки пищевода, уретры, влагалища и анального канала возникают редко. Однако тяжелое поражение полости рта может сопровождаться затруднением приема пищи и жидкости и может привести к обезвоживанию организма, а эрозии влагалища и уретры могут вызвать задержку мочи и фимоз. Сильное рубцевание мочеполового тракта может привести к вагинальному и уретральному стенозу.

Тяжелые глазные осложнения могут вызвать гнойный конъюнктивит, передний увеит, панофтальмит, рубцевание конъюнктивы, симблефарон. Другие глазные последствия могут включать следующее:

  • эпифора на фоне обструкции слезных путей;
  • первичный синдром Шегрена с сухостью глаз, точечным кератитом, паннусом роговицы и дефицитом муцина в слезах;
  • заворот века, рубцевание роговицы, неоваскуляризация роговицы и конъюнктивы, эпителиальная пролиферация с плоскоклеточной метаплазией, светобоязнь, жжение в глазах, нарушение зрения.

Другие осложнения включают следующее:

  • лоскутный вид кожи с участками гипопигментации и потенциальными гипертрофическими рубцами;
  • пневмония, острый респираторный дистресс — синдром (ОРДС);
  • дегидратация и электролитные нарушения.

Кроме того, возможно желудочно-кишечное кровотечение, нефрит и почечная недостаточность.

Прогноз

Большинство случаев многоформной эритемы самоограничиваются. При малой многоформной эритеме поражения развиваются в течение 1 — 2 недель и в конечном итоге проходят в течение двух — трех недель без образования рубцов. Однако, рецидив этой формы эритемы встречается достаточно часто (до трети случаев) и в основном ему предшествует явная или субклиническая инфекция, вызванная вирусом простого герпеса.

При большой многоформной эритеме заболевание протекает более длительно, чем при малой многоформной эритеме и для ее устранения может потребоваться от трех до шести недель. Повреждения кожи обычно заживают с гиперпигментацией и/или гипопигментацией. Рубцевание обычно отсутствует, за исключением случаев вторичной инфекции.

Пожилой возраст, поражение внутренних органов, повышенный уровень азота мочевины в сыворотке крови и предыдущая трансплантация костного мозга могут быть плохими прогностическими факторами. Хотя частота многоформной эритемы повышена среди лиц с инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита человека у них, по-видимому, не наблюдается более высокого уровня смертности.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *