Гиперпролактинемия – это состояние, при котором уровень пролактина в крови повышается из-за нарушения механизмов секреции или выведения. Пролактин – это гормон семейства полипептидов, который продуцируется лактотропными клетками и секретируется передней долей гипофиза. 

Секреция этого гормона неоднородна – более высокие концентрации выделяются во время сна, стресса, беременности или стимуляции груди. В физиологических условиях концентрация пролактина в мужском организме составляет 212–424 мМЕ / л, в женском организме (не во время беременности и кормления грудью) – 212–530 мМЕ / л, а его период полувыведения в крови составляет 50 минут.

Функции пролактина

Содержание статьи

• Функции пролактина
• Причины гиперпролактинемии
• Дифференциальный диагноз основных причин гиперпролактинемии 
• Гиперпролактинемия, вызванная аденомами гипофиза
• Лекарственная гиперпролактинемия
• Жалобы и симптомы при гиперпролактинемии
• Лабораторная диагностика при гиперпролактинемии – тест на уровень пролактина в крови
• Анализ крови на макропролактин
• Радиологическая диагностика
• Медикаментозное лечение
• Лечение и наблюдение при лекарственной гиперпролактинемии
• Лечение и длительное лечение гиперпролактинемии аденомы (пролактиномы)
• Лечение и длительный уход за пациентами с лекарственно-устойчивой пролактиномой
• Выводы
• Использованная литература
  • Поделиться ссылкой:

Самая важная физиологическая функция пролактина связана с периодом лактации женщины после беременности и родов. Прилактин способствует миграции молока в груди, активирует выработку молока и регулирует его выведение. 

Кроме того, пролактин, также известный как лютеотропный гормон, подавляет синтез и секрецию гонадотропин-рилизинг-фактора в гипоталамусе, что приводит к снижению синтеза гонадотропинов и половых гормонов (эстрогена у женщин и тестостерона у мужчин). 

Недостаток этих гормонов препятствует овуляции и нарушению менструального цикла у женщин, подавляет сперматогенез у мужчин, снижает либидо и снижает фертильность. Повышенный уровень пролактина после родов обеспечивает успешную лактацию и защищает женщину от повторной беременности. Есть данные, что пролактин также влияет на формирование так называемого материнского поведения.

Секреция пролактина регулируется различными биологически активными веществами и нервной стимуляцией:

• Дофамин, секретируемый в гипоталамус, отвечает за постоянную концентрацию пролактина в крови, которая регулирует секрецию пролактина положительной обратной связью: секреция дофамина увеличивается в гипоталамус. Попадая в гипофиз, этот гормон связывается с лактотропными рецепторами D2 и подавляет секрецию пролактина. Таким образом поддерживается физиологическая концентрация пролактина в крови;
• Пролиферация пролактин-секретирующих клеток в гипофизе активируется эстрогенами, а на секрецию самого гормона влияет тиреотропин. В клинической практике его секреция отражается в концентрации ТТГ, которую всегда следует проверять при обнаружении гиперпролактинемии. Повышенный уровень ТТГ может быть причиной гиперпролактинемии.
• При повышенной потребности в пролактине, например, во время кормления грудью, высвобождение этого гормона эффективно стимулируется эмоциональными и механическими стимулами – ребенок вызывает кратковременную (30-45 минут) активацию секреции пролактина и обеспечивает лактацию во время кормления грудью.

Причины гиперпролактинемии

Гиперпролактинемия в 3 раза чаще встречается у женщин, чем у мужчин. Эта патология обычно диагностируется в возрасте 25–34 лет, но может редко развиваться у детей и подростков.

Поскольку пролактин продуцируется лактотропными клетками гипофиза, повышение его уровня в крови обычно происходит из-за факторов, вызывающих гиперплазию или гиперфункцию этих клеток, повреждение гипофиза или замедление метаболизма гормонов. Эти факторы могут быть физиологическими, патологическими или фармакологическими (Таблица 1).

Физиологические факторы	Патологические факторы	Фармакологические факторы
Беременность, период лактации	Системные заболевания, патология груди, хроническое заболевание почек, цирроз, синдром поликистоза яичников	Нейролептики и нейролептики, противосудорожные препараты, антидепрессанты
Стимуляция груди	Повреждение гипоталамуса и воронки гипофиза из-за: опухоли; травмы, операции; гранулемы	Анестетики, опиоидные анальгетики
Сон	Гиперсекреция гипофиза в результате: аденомы; травмы, хирургии; акромегалии; компрессионной опухоли	Оральные контрацептивы (эстрогены)
Стресс (физический и эмоциональный)	Лимфоцитарный гипофиз	Антигистаминные препараты
Половой акт	Эпилепсия (с припадками)	Антигипертензивные препараты
Физическая нагрузка		Блокаторы дофаминовых рецепторов. Ингибиторы синтеза дофамина

Дифференциальный диагноз основных причин гиперпролактинемии 

После выявления гиперпролактинемии дальнейшее лечение и тактика ухода за больным будут зависеть от причины состояния. Чтобы определить причину повышения уровня пролактина в крови, важно:

• собрать подробную историю болезни;
• оценить возможность беременности;
• узнать, какие лекарства принимает больной и как они влияют на секрецию пролактина;
• внимательно рассмотреть дополнительные жалобы (головная боль или нарушения зрения), которые вместе со значительным (в 10-20 раз) повышением уровня пролактина могут привести к подозрению на аденому гипофиза – пролактиному;
• оценить сопутствующие заболевания, уделяя особое внимание функции щитовидной железы – если обнаруживается недостаточность, ее лечат тироксином;
• оценить функцию почек – у людей с хроническим заболеванием почек уровень пролактина может повышаться из-за замедленного высвобождения гормона.

Гиперпролактинемия, вызванная аденомами гипофиза

Аденомы гипофиза, секретирующие пролактин, развиваются из лактотропных клеток. Опухоли этого типа составляют до 50% всех опухолей гипофиза и могут характеризоваться повышенной секрецией не только пролактина, но и других аденокортикотропных гормонов роста, тиреотропных гормонов. 

Пролактиномы классифицируются по размеру на микропролактиномы и макропролактиномы. Микропролактиномы чаще встречаются у женщин, чем у мужчин (20:1). Макропролактиномы имеют одинаковое соотношение. 

Распространение макропролактином у мужчин объясняется тем, что у мужчин более длительный бессимптомный, поэтому аденома при постановке диагноза уже запущена. Большинство пролактином не являются злокачественными, но в редких случаях эти опухоли могут метастазировать.

Лекарственная гиперпролактинемия

Частая причина гиперпролактинемии – прием лекарств, особенно нейролептиков и нейролептиков. Обычно используемые нейролептики – рисперидон, фенотиазины, галоперидол – являются антагонистами дофаминовых рецепторов. Они подавляют положительный обратимый механизм контроля, что приводит к повышению уровня пролактина в крови. 

Стоит отметить, что, в отличие от опухолей, уровень пролактина при пероральном приеме лекарств увеличивается медленно и не очень высок. Было замечено, что течение болезни у этих больных часто протекает бессимптомно, хотя могут возникать характерные клинические симптомы или, в случае длительной гиперпролактинемии, снижение плотности костной ткани из-за дефицита половых гормонов. 

Диагноз гиперпролактинемии, вызванной лекарственными средствами, может быть подтвержден тестом на отмену лекарственного средства. В этом случае уровни пролактина в крови больного возвращаются к норме в течение 3-5 дней после того, как он прекращает прием лекарств, вызывающих повышение уровня пролактина. 

Если прекращение лечения невозможно, рекомендуется перейти на препараты, не влияющие на секрецию пролактина. Важно проконсультироваться с лечащим психиатром для изменения плана приема пероральных препаратов.

Жалобы и симптомы при гиперпролактинемии

Женщины детородного возраста с повышенным уровнем пролактина в крови обычно обращаются за медицинской помощью по поводу классической триады симптомов – аменореи или олигоменореи, бесплодия и галактореи. 

• Аменорея и бесплодие развиваются, когда длительное повышение уровня пролактина подавляет активность гонадотропных гормонов. 
• Галакторея – прямое проявление повышенного уровня пролактина, когда избыток гормона активирует деятельность молочных желез.

Для женщин в постменопаузе характерен гипогонадизм, поэтому развитая гиперпролактинемия не вызывает классических клинических признаков. 

Если причина гиперпролактинемии – макроаденома гипофиза, больные могут обратиться к врачу только в случае появления местных симптомов, вызванных давлением опухоли – головной боли, нарушений зрения. Иногда у женщин может быть случайным образом обнаружена гиперпролактинемия.

Галакторея у мужчин встречается реже, потому что молочные железы у мужчин менее чувствительны к пролактину, чем у женщин. Чаще всего мужчины жалуются на нарушения фертильности и либидо, олигоспермию.

Лабораторная диагностика при гиперпролактинемии – тест на уровень пролактина в крови

Однократный анализ сывороточного пролактина на гиперпролактинемию считается относительно надежным и точным. Гиперпролактинемия может быть диагностирована в любом исследовании при уровне пролактина > 424 мкл/л у мужчин или ≥530 мл/л у женщин. Если результат близок к верхней границе нормы или у врача есть другие подозрения, рекомендуется повторить анализ на следующий день.

Необходимо следить за тем, чтобы больной был должным образом подготовлен к исследованию, контролируя физиологические факторы – покой, отсутствие стресса, исключение приема лекарств, которые могут повлиять на секрецию пролактина.

В пролактиномах в большинстве случаев обнаруживается прямая зависимость между размером опухоли и уровнем пролактина в сыворотке. Например, у больных с 10-20-кратным повышением уровня пролактина в крови чаще всего диагностируется макропролактинома. 

Хотя связь сильная, есть случаи, не соответствующие этой зависимости. Одной из наиболее распространенных причин этого несоответствия является результат артефакта исследования, который измеряет низкие уровни пролактина в присутствии повышенных уровней в крови. 

Если обнаруживается, что низкий уровень пролактина несовместим с клиническими проявлениями, рекомендуется повторить тест, разбавив сыворотку крови 1:100.

Анализ крови на макропролактин

У некоторых больных гиперпролактинемия выявляется случайным образом при отсутствии каких-либо клинических симптомов. В таких случаях рекомендуется тест на макропролактин. Хотя 85% циркулирующего пролактина находится в виде мономеров, но есть и слитые димеры – макропролактин. 

Биологическая активность пролактина в этой конфигурации невысока, поэтому больные с макропролактинемией могут не иметь никаких жалоб или симптомов.

Радиологическая диагностика

Когда у больного обнаруживается повышенный уровень пролактина в сыворотке крови, рекомендуется магнитно-резонансная томография (МРТ) головы, если только он не принимает лекарства, которые могут повышать уровень пролактина. 

Во время МРТ в гипофизе можно наблюдать функционально активные аденомы, повышенная секреция которых приводит к гиперпролактинемии. 

Важно оценить структуру производного содержимого, например, возможно, что в гипофизе находится кистозная аденома, большая часть которой является функционально неактивной тканью. Также важен для дальнейшего планирования лечения размер пролактиномы. Помимо пролактином, нужно рассматривать другие близлежащие патологические образования, такие как кисты, опухоли,

Медикаментозное лечение

Симптоматическая гиперпролактинемия, развивающаяся по любой причине, лечится пероральными агонистами дофамина, каберголином, бромокриптином, хинаголидом и перголидом. Лечение начинают с низких доз лекарства, которые постепенно увеличивают до терапевтической. 

Последовательное соблюдение плана лечения позволяет очень быстро наблюдать уменьшение клинических симптомов с регрессом симптомов, связанных со зрением, в первые дни и восстановлением половой функции в течение 2–3 недель. 

Если гиперпролактинемия вызвана аденомой, повторное сканирование МРТ может показать ее уменьшение уже через 6 недель после начала лечения.

В настоящее время агонистом дофамина первой линии является каберголин из-за его большей эффективности и меньшей вероятности побочных эффектов по сравнению с бромокриптином. Это различие в эффективности можно объяснить тем, что каберголин более специфичен для дофаминовых рецепторов в лактотропных клетках.

Агонисты дофамина дают побочные эффекты – тошноту, постуральную гипотензию и импульсивное поведение. Показано, что длительное применение высоких доз каберголина связано с клапанным фиброзом, поэтому рекомендуется периодическое ультразвуковое исследование сердца.

Лечение и наблюдение при лекарственной гиперпролактинемии

При бессимптомном течении заболевания не рекомендуется медикаментозное лечение агонистами дофамина. Если у больного развиваются признаки длительного гипогонадизма – снижение плотности костей, другие характерные симптомы, рекомендуется заместительная терапия эстрогеном или тестостероном. 

Рекомендуется начинать лечение симптоматической гиперпролактинемии с прекращения приема лекарственных средств, влияющих на уровень пролактина. Если это невозможно, следует заменить используемые лекарства на другие, которые обладают аналогичным действием, но не вызывают гиперпролактинемии. 

Мнения экспертов о терапии агонистами дофамина у таких больных остаются спорными, хотя сообщается, что эти препараты снижают уровень пролактина у 75% больных, но клинические испытания показали, что их использование может привести к обострению психотических состояний.

Лечение и длительное лечение гиперпролактинемии аденомы (пролактиномы)

Из всех опухолей гипофиза реакция на лечение пролактиномы является одной из лучших. Обычно терапия протекает с нормализацией лабораторных показателей, уменьшением веса опухоли и исчезновением клинических признаков, наблюдаемых при применении агонистов дофамина.

• Медикаментозное лечение гиперпролактинемии агонистами дофамина при наличии микропролактином не рекомендуется больным, у которых нет клинических симптомов гиперпролактинемии и которые не планируют иметь детей. За такими больными следует наблюдать, периодически контролировать уровни пролактина в сыворотке и повторять МРТ, если наблюдается значительное повышение гормона или клинические симптомы.
• Агонисты дофамина рекомендуются при симптоматических аденомах любого размера. Согласно различным клиническим исследованиям, использование этих препаратов уменьшает размер аденомы, устраняет прежние нарушения зрения и галакторею, восстанавливает фертильность и нормализует уровень пролактина в сыворотке крови.
• Больных, принимающих лекарства, следует периодически контролировать для оценки динамики клинических симптомов и мониторинга уровней пролактина в сыворотке (начиная через месяц после начала лечения и продолжая до тех пор, пока нормальный уровень пролактина не вернется к норме). Рекомендуется повторить МРТ-исследование через год. Нужно провести обследование через 3 месяца, если у больного диагностирована макропролактинома, если уровень пролактина продолжает повышаться при приеме лекарств или если развиваются новые клинические симптомы.

Если больной лечился агонистами дофамина в течение как минимум 2 лет и у него нормальный уровень пролактина в крови и нет признаков аденомы на МРТ, можно рассмотреть возможность прекращения лечения и активного наблюдения за больным. 

Мониторинг пролактина каждые 3 месяца проводится первый год. Затем достаточно повторять тест раз в год, а затем ежегодно повторять МРТ. Исследования показывают, что самая высокая вероятность рецидива пролактиномы приходится на первый год после прекращения лечения и напрямую зависит от размера предыдущей аденомы.

Лечение и длительный уход за пациентами с лекарственно-устойчивой пролактиномой

У большинства больных, получавших стандартные дозы агонистов дофамина, наблюдается положительный эффект в виде нормализации уровня пролактина в крови и уменьшения аденомы. Однако бывают случаи, когда реакция на препарат недостаточна – уровень пролактина в крови остается повышенным, аденома уменьшается менее чем на 50% или отмечаются стойкие нарушения фертильности. У таких больных установлена ​​устойчивость к агонистам дофамина. 

Иногда наблюдается противоречивый ответ на лечение – аденома уменьшается более чем на 50%, но сывороточный пролактин остается повышенным или наоборот. Резистентность чаще встречается у макропролактином (18% случаев), чем у микропролактином (10% случаев). Это явление чаще встречается у мужчин, чем у женщин. 

Важно не путать лекарственную устойчивость с непереносимостью – проявляется когда побочные эффекты препарата сильнее терапевтического эффекта. У больных с лекарственной устойчивостью рекомендуется постепенно увеличивать дозу агонистов дофамина в соответствии с изменением уровня пролактина в крови до максимальной переносимой терапевтической дозы.

Операция на трансфеноидальном гипофизе может быть рекомендована больным с пролактиномой, которые не переносят лекарства или для которых они неэффективны даже в высоких дозах. Вероятность рецидива пролактиномы после операции составляет 7-50%.

Выводы

Гиперпролактинемия – это гормональный дисбаланс, вызывающий определенные симптомы. Патология может встречаться в практике семейного врача, акушера, эндокринолога или другого специалиста. Простая лабораторная диагностика и доступные методы лечения гиперпролактинемии позволяют легко регулировать и поддерживать стабильное состояние больного. 

В соответствии с лечебными рекомендациями прогноз заболевания в большинстве случаев благоприятный и не оказывает негативного влияния на здоровье, работу и физическую активность пациентов.

Использованная литература

• Хуанг В., Молитч М.Э. Оценка и лечение галактореи. 2012
• Мелмед С. и др. Диагностика и лечение гиперпролактинемии: Руководство по клинической практике эндокринного общества, 2011.
• Д. Каспер. Принципы внутренней медицины Харрисона. Нью-Йорк. 2015.
• Казануева Ф.Ф. и др. Руководство гипофизарного общества по диагностике и лечению пролактином. 2006;
• Мелмед С., Клейнберг Д. Передняя доля гипофиза. Учебник эндокринологии Вильямса. 2008.
• Манчини Т., Казануева Ф.Ф., Джустина А. Гиперпролактинемия и пролактиномы. 2008.
• Losa M. Хирургическое лечение пролактин-секретирующих аденом гипофиза: первые результаты и отдаленные результаты. 2002.
• Cavallaro R, Лечение каберголином гиперпролактинемии, вызванной рисперидоном: пилотное исследование. 2004.

Поделиться ссылкой: