Эндометриоз – доброкачественное гинекологическое заболевание, встречается примерно у 10% женщин репродуктивного возраста и почти у 50% женщин с бесплодием. 

Эндометриоз определяется как наличие железистых и стромальных клеток эндометрия за пределами их нормального местоположения в матке. Хотя это не злокачественное заболевание, эндометриоз проявляет клеточную пролиферацию, клеточную инвазию и ангиогенез. 

Исследования патогенеза эндометриоза в настоящее время связаны с областями фундаментальных исследований, генетики, биологии рака и иммунологии. Здесь мы сосредоточимся на более поздней дисциплине и ее значении для исследований эндометриоза.

Что такое эндометриоз

Содержание статьи

• Что такое эндометриоз
• Гистогенез и этиология эндометриоза – имплантационная и метапластическая теории уже устарели?
• Иммунологическая концепция этиопатогенеза эндометриоза
• Теория неоваскуляризации
• Нарушение экспрессии E-кадгерина в клетках 
  • Поделиться ссылкой:

Термин «эндометриоз» был введен в начале двадцатого века ученым Сэмпсоном, и в настоящее время как в мировой, так и в национальной литературе это общепринятое название заболевания, при котором обнаруживается наличие структур эндометрия вне полости матки. Эктопический эндометрий характеризуется гистологическим строением эндометрия и показывает его функцию.

Эндометриоз поражает женщин детородного возраста и в настоящее время является одной из наиболее частых клинических проблем. Около 60% женщин с диагнозом эндометриоз страдают бесплодием, кроме того, это заболевание может вызывать патологические изменения женского полового органа и сильные боли, требующие гинекологического вмешательства. 

По указанным выше причинам эндометриоз является очень важной медицинской и социальной проблемой, и объяснение его этиопатогенеза может стать основой для разработки эффективного причинного лечения.

Гистогенез и этиология эндометриоза – имплантационная и метапластическая теории уже устарели?

Эндометриоз – заболевание неизвестного гистогенеза и этиологии. Многие исследователи считают легкие поражения брюшины парафизиологическим явлением. Существует более десятка теорий, объясняющих процесс развития поражений, но все же наиболее обоснованными являются те, которые были разработаны учеными Мейером в 1919 году и Сэмпсоном в 1921 году.

Теория имплантации Сэмпсона предполагает, что эктопический развивающийся эндометрий является результатом перемещения фрагментов слизистой оболочки по фаллопиевым трубам во время менструации в свободную брюшную полость. После прикрепления к любому органу на их поверхности появляются узелки или налеты из-за разрастания стромальных и эпителиальных клеток. Дальнейшее распространение болезни может происходить через непрерывность или в результате дальнейшего отслоения фрагментов эндометрия.

Теория, разработанная Мейером, известна как метапластическая. А именно, недифференцированные клетки, присутствующие в эпителии, выстилающем брюшину, происходящие из эпителия, покрывающего первичную полость тела, могут дифференцироваться в направлении эндометрия. Это преобразование должно происходить под действием воспалительных и гормональных раздражителей. Эта концепция объясняет возникновение эндометриоза у женщин с первичной аменореей и отсутствием функционального эндометрия, а также у мужчин, получавших эстрогены от рака простаты.

Иммунологическая концепция этиопатогенеза эндометриоза

В последние годы было обнаружено, что местная иммунологическая толерантность является предпосылкой для развития эпителиальной метаплазии или имплантации антиген-чужеродного эндометрия. Эти наблюдения позволили сформулировать иммунологическую концепцию этиопатогенеза эндометриоза. 

Отклонения в функционировании иммунной системы, обнаруженные у пациентов с эндометриозом, касаются как клеточного, так и гуморального иммунитета на системном и местном уровне. Кажется, что чрезвычайно важно снизить активность естественных цитотоксических клеток в крови пациентов с эндометриозом, потому что эти клетки участвуют в иммунном надзоре и играют регулирующую роль в иммунном ответе организма. 

Среди прочего, примерно у 80% пациентов имеются антитела IgA, IgG и IgM, направленные против антигенов эндометрия и яичников. Выражением дефекта местного клеточного ответа у этих пациентов является увеличение общего количества макрофагов и их активности в перитонеальной жидкости и фаллопиевых трубах пропорционально степени изменений эндометрия. 

Теория неоваскуляризации

Некоторые ученые также считают, что ответственны за развитие эндометриоза изменения свойств перитонеальных макрофагов и особенно продуцируемых ими проангиогенных медиаторов. Феномен ангиогенеза (неоваскуляризация) – это процесс образования новых кровеносных сосудов, обусловленный действием многих высвобождаемых факторов роста, например клетками эндометрия (в том числе с эктопической локализацией) и клетками, участвующими в воспалительной реакции (перитонеальные макрофаги). 

Внесосудистые очаги эндометриоза достигают всего 2-3 мм в диаметре, и только прорастание новых сосудов обуславливает их лучшее питание, вызывает их дальнейший рост. 

Процесс ангиогенеза многоступенчатый и требует одновременного действия нескольких факторов. 

• На первом этапе под влиянием проангиогенных цитокинов происходит стимуляция эндотелиальных клеток в сосудах, окружающих очаг поражения. 
• За этим следует пролиферация и миграция этих клеток и образование нового сосуда, который растет в направлении источника проангиогенных факторов. В данном случае это гипоксические клетки очага эндометриоза. 
• В это время также разрушается внеклеточный матрикс, окружающий кровеносные сосуды – процесс, необходимый для создания «пространства» для вновь образованного сосуда. 

Описанные явления требуют действия проангиогенных цитокинов.

Эта теория подтверждается многочисленными экспериментальными исследованиями, которые показали, в том числе, изменения васкуляризации свежих и неактивных очагов эндометриоза. 

Исследование плотности сосудов в очагах поражения путем иммуногистохимического окрашивания антителом, направленным против фактора фон Виллебранда, не показало корреляции между плотностью сосудов и типом поражения. Однако были продемонстрированы различия между шириной просвета сосудов при красных и белых поражениях, что свидетельствует о важности ангиогенеза для формирования активных эндометриоидных очагов. 

Дополнительным феноменом, поддерживающим теорию неоваскуляризации, является тот факт, что перитонеальная жидкость пациентов с эндометриозом содержит гораздо более высокие концентрации VEGF (фактора роста эндотелия сосудов) по сравнению с пациентами без этого заболевания. 

Было показано, что основным источником этого цитокина являются перитонеальные макрофаги. Это явление зависит от фазы цикла, потому что у макрофагов есть рецепторы половых гормонов. Также была продемонстрирована повышенная экспрессия KDR (рецептора VEGF с тирозинкиназной активностью) на макрофагах у пациентов с эндометриозом, что может указывать на аутокринный механизм регуляции секреции этого фактора.

Как упоминалось выше, изменения активности перитонеальных макрофагов у пациентов с эндометриозом также, по-видимому, важны для его этиопатогенеза. У пациентов с ранней стадией эндометриоза было продемонстрировано значительное увеличение количества перитонеальных макрофагов по сравнению со здоровыми женщинами. Менее выраженные различия наблюдались у пациентов с запущенным эндометриозом.

Было продемонстрировано 100-кратное увеличение секреции PGE2 и IL-1 макрофагами, но в случае IL-1 изменения были более выраженными на ранних стадиях заболевания. Лечение даназолом и аналогами гонадолиберина не повлияло на указанные выше изменения, что может указывать на то, что это обычно используемое лечение является только симптоматической терапией, не устраняющей иммунологические нарушения, приводящие к эндометриоидным изменениям. 

Кроме того, было показано, что уровни IL-13 в перитонеальной жидкости у пациентов с эндометриозом снижены по сравнению с пациентами без этого заболевания. IL-13 является очень сильным ингибитором активности макрофагов, поэтому снижение его концентрации приводит к ситуации, в которой отсутствие супрессивной активности в отношении перитонеальных макрофагов приводит к их повышенной активности.

Нарушение экспрессии E-кадгерина в клетках 

Другая патология, наблюдаемая при эндометриозе, – это нарушения экспрессии E-кадгерина в клетках, полученных из эндометриоидных опухолей, по сравнению с клетками, выделенными из цистаденом, пограничных опухолей и карцином. Подобных различий в сыворотке не наблюдалось. Повышение экспрессии кадгеринов, то есть одной из молекул адгезии, может указывать на повышенную агрессивность и способность проникать в эндометриоидные клетки, что может иметь важное значение для патогенеза эндометриоза.

Многие исследователи взяли на себя задачу оценить влияние различных цитокинов на образование эндометриоидных поражений путем оценки их концентрации в перитонеальной жидкости пациентов с эндометриозом, экспрессии мРНК этих факторов в эктопических эндометриоидных клетках, а также экспрессии рецепторов этих цитокинов. Было показано, среди прочего, повышенные уровни IL-6 и TNFα в перитонеальной жидкости пациентов с активным эндометриозом по сравнению со здоровыми женщинами. 

Наблюдалась корреляция между концентрациями этих цитокинов и степенью выраженности изменений. Также были продемонстрированы циклические изменения концентрации ИЛ-6 в перитонеальной жидкости, показывающие его более высокие концентрации в секреторной фазе по сравнению с пролиферативной фазой. 

Другие ученые подчеркивают более высокую экспрессию мРНК для IL-6, IL-10, IL-1α при биопсии опухолей эндометрия по сравнению с биопсиями, взятыми из здоровых яичников.

Другие исследования показали повышенную экспрессию мРНК IL4 и повышенную концентрацию этого цитокина в перитонеальной жидкости и периферической крови у пациентов с эндометриозом, а также снижение уровня экспрессии INFγ у этих пациентов. Не было различий в концентрациях ИЛ-2 и ИЛ-10. 

IL-2 и INFγ секретируются Т-хелперными лимфоцитами 1-го типа, а ИЛ-4 и ИЛ-10 – Т-хелперными лимфоцитами 2-го типа. Нарушения активности Т-хелперных лимфоцитов и продукции цитокинов мононуклеарами периферической крови и клетками перитонеального экссудата наблюдаются у пациентов с эндометриозом, и отсутствуют у здоровых женщин, может, по мнению ученых, должно доказывать их важность в патогенезе этого заболевания.

Исследования естественных цитотоксических лимфоцитов показали снижение активности NK-клеток и уменьшение количества CD3 + CD25 + лимфоцитов как в периферической крови, так и в перитонеальной жидкости, что предполагает снижение местного подавляющего ответа у пациентов с эндометриозом. Также было показано, что эти параметры нормализуются после лечения аналогами ГнРГ, что может указывать на влияние этого лечения на нормализацию иммунологических нарушений, наблюдаемых у пациентов с эндометриозом.

Представленные выше результаты экспериментальных исследований составляют лишь часть экспериментальной работы по этиопатогенезу эндометриоза. Они проливают новый свет на эту патологию и, возможно, в будущем позволят провести тщательный анализ происшествий, приведших к развитию этого заболевания, оценить прогностические факторы и факторы риска эндометриоза. 

В то же время тщательное изучение патогенеза этой патологии может позволить провести причинное лечение, возможно, в сочетании с применяемой до сих пор фармакологической терапией.

Поделиться ссылкой: