Статьи

Буллезный пемфигоид — симптомы, диагностика, лечение

Буллезный пемфигоид — симптомы, диагностика, лечение

Буллезный пемфигоид — это наиболее распространенная форма аутоиммунного субэпидермального пузырчатого заболевания, сопровождающееся образованием пузырей в области между эпидермальным и дермальным слоями кожи, включающее образование антител против гемидесмосом, вызывающих потерю кератиноцитов из-за адгезии базальной мембраны.

Это означает, что иммунная система организма ошибочно распознает собственные компоненты как чужеродные и борется с ними, вызывая сильное повреждение кожи, проявляющееся зудящими участками и выпуклыми буллами. При отсутствии лечения болезнь может сохраняться в течение нескольких месяцев или лет с периодами спонтанных ремиссий и обострений. 

Что такое буллезный пемфигоид

Содержание статьи

  • Что такое буллезный пемфигоид
  • Факторы риска заболевания
  • Причины заболевания буллезным пемфигоидом
  • Симптомы буллезного пемфигоида
  • Диагностика
  • Дифференциальные диагнозы
  • Лабораторные исследования
  • Другие тесты
  • Гистологические данные
  • Лечение
  • Краткое описание лекарств
  • Противовоспалительные средства
  • Иммуносупрессивные средства
  • Осложнения

Буллезный пемфигоид представляет собой кожное заболевание с образованием пузырей, характеризующееся аутоиммунной реакцией на 2 гемидесмосомных белка в дермо-эпидермальном соединении, обозначенных как BP230 (BP Ag1) и BP180 (BP Ag2). В то время как BP230 локализуется внутриклеточно и ассоциируется с гемидесмосомальной бляшкой, BP180 представляет собой трансмембранный гликопротеин с внеклеточным доменом.

У пациентов с буллезным пемфигоидом аутоантитела IgG связываются с базальной мембраной кожи, вследствие чего активируется комплемент и медиаторы воспаления. Считается, что активация системы комплемента играет решающую роль в привлечении воспалительных клеток к базальной мембране. Предполагается, что эти воспалительные клетки высвобождают протеазы, расщепляющие гемидесмосомальные белки и приводящие к образованию пузырей. 

Факторы риска заболевания

Буллезный пемфигоид часто возникает у людей старше 50 лет, но может возникнуть и у молодых людей.  

  • заболевание встречается в равной степени у мужчин и женщин;
  • отмечается ассоциация с человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA), указывающая на генетическую предрасположенность к заболеванию;
  • заболевание наиболее распространено у пожилых пациентов с неврологическими заболеваниями, особенно с инсультом, деменцией и болезнью Паркинсона;
  • у людей с псориазом риск развития буллезного пемфигоида выше, и он увеличивается при лечении псориаза фототерапией;
  • у некоторых пациентов может быть связь со злокачественными новообразованиями внутренних органов;

Кроме того, спровоцировать начало заболевания могут некоторые лекарства, травмы или кожные инфекции.

Причины заболевания буллезным пемфигоидом

Буллезный пемфигоид – это аутоиммунное заболевание, то есть заболевание, вызванное нарушением регуляции иммунной системы. Отношение к заболеванию имеют антитела IgG, обычно использующиеся для борьбы с патогенами, такими как бактерии или вирусы. Однако при буллезном пемфигоиде антитела направлены против эндогенных структур, так называемых гемидесмосом. Последние представляют собой соединительные белки, расположенные между верхней части кожи (эпидермисом) и кожным покровом (дермой). Из-за атаки антител связи между слоями кожи частично разрываются и может проникнуть тканевая жидкость. В результате пораженный участок воспаляется и на нем образуются волдыри.

Буллезный пемфигоид возникает в результате воздействия иммуноглобулинов IgG +/- IgE (антител) и активированных Т-лимфоцитов (лейкоцитов) на базальную мембрану эпидермиса. Мишенью в этом случае выступает белок BP180 (также называемый коллагеном типа XVII) или, реже, BP230 (плакин). Эти белки находятся в домене NC16A коллагена XVII. Они связаны с полудесмосомами, структурами, обеспечивающими прилипание эпидермальных кератиноцитов к дерме, создавая водонепроницаемое уплотнение. 

Связывание аутоантител с белками и высвобождение цитокинов из Т-клеток приводит к активации комплемента, привлечению нейтрофилов (острых воспалительных клеток) и высвобождению протеолитических ферментов. Они разрушают полудесмосомы и вызывают образование субэпидермальных пузырей.

Считается, что ассоциация неврологических заболеваний с буллезным пемфигоидом связана с наличием коллагена XVII в центральной нервной системе и полудесмосомах кожи.

Симптомы буллезного пемфигоида

На начальной стадии большинство пациентов испытывают сильный зуд на коже, появляющийся за годы до появления первых волдырей. По мере прогрессирования заболевания образовываются красные зудящие пятна.

Буллы обычно образуются только через несколько недель или месяцев после первых изменений кожи. Они могут различаться по размеру и обычно располагаются на уже покрасневшем участке кожи. Буллы вздуваются и часто кровоточат, что делает их темными. Поскольку оболочка волдыря состоит из толстого слоя ткани, буллы трудно вскрыть. Однако, если волдырь лопается, сначала образуется мокнущее поражение кожи, а затем на его месте образуется струп, заживающий без образования рубцов.

Изменения кожи происходят поэтапно и могут существовать одновременно в полностью развившейся стадии заболевания. Это означает наличие нескольких буллов, часть из которых кровоточит, а часть уже лопнула. Во время обострений больные часто чувствуют себя истощенными, а общее состояние сопровождается температурой, потерей аппетита, потерей веса и общем недомоганием.

Другие симптомы включают в себя:

  • неспецифическая сыпь за несколько недель до появления волдырей;
  • экзематозные участки, напоминающие нуммулярный дерматит;
  • покрасневшая кожа, похожая на крапивницу;
  • кольцевидные (кольцеобразные) поражения;
  • небольшие пузыри (везикулы);
  • узелковый зуд (узловатый пемфигоид);
  • прозрачная или мутная, желтоватая или окрашенная кровью пузырчатая жидкость;
  • поствоспалительная пигментация;
  • милиум (маленькие белые папулы, образованные кератином, попавшим в поверхностные слои кожи) в заживших областях;

Буллезный пемфигоид обычно поражает сгибательные поверхности конечностей. Он может быть локализован в одной области или распространен на туловище и проксимальных отделах конечностей. Кроме того, часто имеются буллезные высыпания на коже вокруг кожных складок. Поражения во рту и на половых органах встречаются редко. Некоторым пациентам ставится диагноз буллезного пемфигоида, несмотря на отсутствие булл. 

Кроме того, буллезный пемфигоид может проявляться несколькими различными клиническими формами, а именно:

  • генерализованная буллезная форма — наиболее распространенное проявление; напряженные буллы возникают на любом участке поверхности кожи, преимущественно на изгибных участках кожи;
  • везикулярная форма — встречается реже, чем генерализованный буллезный тип; проявляется в виде групп небольших напряженных волдырей, часто на уртикарной или эритематозной основе;
  • вегетативная форма — очень редко, с вегетативными бляшками в интертригинозных участках кожи, таких как подмышечные впадины, шея, пах и подгрудные области;
  • генерализованная форма эритродермии — это редкое проявление может напоминать псориаз, генерализованный атопический дерматит или другие кожные заболевания, характеризующиеся эксфолиативной эритродермией;
  • уртикарная форма (крапивница) — у некоторых пациентов с буллезным пемфигоидом вначале наблюдаются персистирующие уртикарные поражения, впоследствии превращающиеся в буллезные высыпания;
  • узелковая форма — эта редкая форма, называемая узловатым пемфигоидом, имеет клинические признаки, напоминающие узловатый зуд, с волдырями, возникающими на коже с нормальным внешним видом или узловатыми поражениями.

Диагностика

На первоначальном этапе врач проводит подробное собеседование с пациентом, уделяя особое внимание присутствующим симптомам, их продолжительности и локализации. Кроме того, он тщательно осматривает кожу, чтобы обнаружить любые поражения кожи. Клиническая картина часто позволяет поставить предварительный диагноз, подтверждаемый в дальнейшем с помощью специальных обследований.

Дифференциальные диагнозы

  • герпетиформный дерматит — микроабсцессы нейтрофильных сосочков кожи, наблюдаемые при герпетиформном дерматите, обычно не присутствуют при буллезном пемфигоиде, но могут присутствовать при некоторых вариантах. Прямая иммунофлюоресценция показывает гранулированное отложение IgA;
  • буллезный эпидермолиз — выявляются субэпидермальные буллы с линейным отложением IgG / C3, однако непрямая иммунофлуоресценция в этих условиях выявляет положительный результат на поверхности расщепленной кожи, тогда как буллезный пемфигоид имеет положительный результат на эпидермальной стороне;
  • линейный IgA дерматоз — образование субэпидермальных пузырей с линейным отложением IgA на базальной мембране при прямой иммунофлюоресценции;

Другие дифференциальные диагнозы включают:

  • буллезные расстройства, вызванные лекарственными препаратами;
  • рубцовый (слизистый) пемфигоид;
  • приобретенный буллезный эпидермолиз;
  • многоформная эритема.

Лабораторные исследования

Чтобы установить диагноз буллезного пемфигоида, врач назначает следующие тесты: гистопатологический анализ с края волдыря и исследование прямой иммунофлюоресценции на коже вокруг очага поражения.  Если результат прямой иммунофлюоресценции положительный, проводится непрямая иммунофлюоресценция с использованием сыворотки пациента.

  • Прямые иммунофлюоресцентные исследования

Исследования прямой иммунофлюоресценции обнаруживают отложения in vivo антител и других иммунореагентов, таких как комплемент (Комплемент — это система гликопротеинов, важных для врожденной иммунной системы). Активация каскада комплемента приводит к усилению клеточного иммунного ответа.

Тесты прямой иммунофлюоресценции обычно показывают отложение IgG (70-90% пациентов) и комплемента C3 (90-100% пациентов) в виде линейной полосы на границе дермы и эпидермиса. Этот образец иммунореактивных веществ не специфичный для буллезного пемфигоида и может наблюдаться при рубцовом пемфигоиде и приобретенном буллезном эпидермолизе. 

Буллезный пемфигоид можно отличить от этих состояний путем инкубации образца биопсии кожи пациента в 1 моль/л соли перед выполнением метода прямой иммунофлюоресценции. Этот процесс вызывает расщепление прозрачной пластинки. Прямая иммунофлюоресценция на солевой расщепленной коже выявляет IgG на эпидермальной стороне расщепленной кожи) у пациентов с буллезным пемфигоидом, в то время как при других формах IgG локализуется на дермальной стороне расщепленной кожи.

Оптимальное место для тестирования прямой иммунофлюоресценции — нормальная кожа вокруг очага поражения. При проведении на пораженной коже могут наблюдаться ложноположительные результаты. 

  • Непрямая иммунофлюоресценция

Исследования непрямой иммунофлюоресценции документируют наличие циркулирующих аутоантител IgG в сыворотке пациента, нацеленные на компонент базальной мембраны кожи. Семьдесят процентов пациентов с буллезным пемфигоидом имеют циркулирующие аутоантитела, связывающиеся с расщепленной кожей. Титр циркулирующих антител не коррелирует с течением заболевания.

Другие тесты

Экспериментальные процедуры, доступные в исследовательских лабораториях, включают в себя прямую и непрямую иммуноэлектронную микроскопию, иммуноблотинг, иммунопреципитацию и иммуноферментный анализ (ELISA), а именно:

  • Прямая и непрямая иммуноэлектронная микроскопия

Прямая и непрямая иммуноэлектронная микроскопия ультраструктурно локализует связанные in vivo аутоантитела IgG (прямая ИЭМ) или сайт связывания циркулирующих аутоантител IgG (непрямая ИЭМ) на базальной мембране. Аутоантитела IgG обнаруживаются в областях полудесмосомы и верхней светлой пластинки базальной мембраны кожи.

  • Иммуноблоттинг

Иммуноблоттинг демонстрируют реактивность IgG в сыворотке пациентов с белками, извлеченными из здоровой кожи человека. Чувствительность иммуноблотинга варьируется. У 75% пациентов возникает реакция с антигеном BP230, а у 50% пациентов реакция возникает с антигеном BP180.

  • Иммунопреципитация

Как и иммуноблоттинг, иммунопреципитация исследует реактивность с BP230 и BP180. В отличие от иммуноблоттинга, иммунопреципитация проводится с нативным, а не денатурированным белком и считается более чувствительной. Иммунопреципитацию выполнить сложнее и, как правило, она менее доступна, чем иммуноблотинг. В большинстве случаев иммунопреципитация выявляет аутоантитела, специфичные к BP230 и BP180.

  • Иммуноферментный анализ

Метод ELISA анализирует аутоантитела IgG, специфичные к антигену буллезного пемфигоида, в сыворотке пациентов с использованием рекомбинантных белков антигенов BPAg1 или BPAg2 различной длины.

  • Иммуногистохимия

Если свежезамороженная ткань недоступна для прямой иммунофлюоресцентной микроскопии, для подтверждения диагноза используют фиксированные формалином срезы кожи пациентов для изучения наличия отложений C3 вдоль зоны базальной мембраны эпидермиса. 

Гистологические данные

Гистопатологическое диагностирование исследует образовавшиеся субэпидермальные пузыри. Воспалительный инфильтрат обычно полиморфный, с преобладанием эозинофилов (гранулоцитарные лейкоциты с цитоплазматическими гранулами, которые окрашиваются в красный цвет эозином). В начале течения болезни могут быть заметными тучные клетки и базофилы. Образцы биопсии пораженной кожи могут выявить преимущественно нейтрофильный инфильтрат или минимальное воспаление.

Лечение

Лечение буллезного пемфигоида назначает врач – дерматолог, по результатам проведенной диагностики. Кроме того, при лечении пациентов может потребоваться координация между дерматологом и лечащим врачом пациента. 

Пациентам с заболеваниями полости рта может потребоваться консультация отоларинголога или стоматолога для оценки состояния и лечения. Офтальмолог обследует пациентов с подозрением на поражение глаз и пациентов, нуждающихся в длительном приеме высоких доз стероидов.

Как и при других аутоиммунных буллезных заболеваниях, цель терапии — уменьшение образования пузырей, ускорение заживления волдырей и эрозий, а также определение минимальной дозы лекарств, необходимых для контроля патологического процесса. Терапия индивидуализирована для каждого пациента с учетом ранее существовавших состояний и других специфических для пациента факторов.

Краткое описание лекарств

Лечение направлено на уменьшение воспалительной реакции и продукции аутоантител (аутоантитела — это иммуноглобулины, направленные против нормальных компонентов организма — хозяина, их продуцирующего). Наиболее часто используемые препараты — это противовоспалительные средства (например, кортикостероиды, тетрациклины, дапсон) и иммунодепрессанты (например, азатиоприн, микофенолата мофетил).

Лечение буллезного пемфигоида зависит от тяжести заболевания. При локализованном заболевании врач может назначить местные стероиды в сочетании с системными противовоспалительными средствами. В более тяжелых случаях для контроля заболевания могут потребоваться системные стероиды вместе с иммунодепрессантами.

Противовоспалительные средства

Эти препараты подавляют воспалительный процесс, ингибируя продукцию специфических цитокинов и сосудистую проницаемость. Они также могут стабилизировать мембраны гранулоцитов и предотвращать высвобождение ключевых ферментов.

  • Преднизолон

Преднизолон может уменьшать воспаление, обращая вспять повышенную проницаемость капилляров и подавляя активность полиморфноядерных клеток. Для лечения буллезного пемфигоида при приеме внутрь он используется отдельно или в сочетании с другими иммунодепрессантами.

  • Тетрациклин

Несмотря на то, что тетрациклин — антибиотик, в некоторых случаях буллезного пемфигоида он применяется либо отдельно, либо в сочетании с ниацинамидом. Эффективность может быть обусловлена противовоспалительными свойствами.

  • Клобетазол

Клобетазол — суперактивный стероид для местного применения I класса; он подавляет митоз и увеличивает синтез белков, уменьшающих воспаление и вызывающих вазоконстрикцию. Препарат может быть назначен при лечении локализованного буллезного пемфигоида или в сочетании с низкими дозами системных кортикостероидов для лечения генерализованного заболевания.

Иммуносупрессивные средства

  • Азатиоприн

Азатиоприн противодействует метаболизму пуринов и ингибирует синтез ДНК, РНК и белков. Это может уменьшить пролиферацию лимфоцитов. Он предназначен для применения отдельно или в сочетании с преднизолоном.

Осложнения

Буллезный пемфигоид – хроническое воспалительное заболевание. При отсутствии лечения болезнь может сохраняться в течение месяцев или лет с периодами спонтанных ремиссий и обострений. У большинства пациентов болезнь регрессирует в течение 1,5 — 5 лет.

Пациенты с агрессивным или обширным заболеванием, нуждающиеся в высоких дозах кортикостероидов и иммунодепрессантов имеют повышенные риски осложнений. Поскольку средний возраст начала болезни составляет около 65 лет, пациенты часто имеют другие сопутствующие заболевания, характерные для пожилых людей, что делает их более уязвимыми к побочным эффектам кортикостероидов и иммунодепрессантов.

Пациенты, получающие высокие дозы кортикостероидов и иммунодепрессантов, подвержены риску язвенной болезни, желудочно-кишечных кровотечений, агранулоцитоза и диабета.

Буллезный пемфигоид поражает слизистую оболочку у 10-25% больных. Пациенты, с такими проявлениями могут иметь ограниченное пероральное потребление вследствие дисфагии. Эрозии, вторичные по отношению к разрыву волдырей, могут быть болезненными и ограничивать повседневную активность пациентов.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *