Андрогенизация – распространенная проблема у женщин, приводящая к множественным нарушениям – от нарушения менструального цикла, бесплодия и гирсутизма до психологических проблем, требующих лечения. Для устранения такой патологии очень важны правильный диагноз и лечение.

Наиболее частыми причинами повышенного уровня андрогенов у женщин являются синдром поликистозных яичников (ПКЯ) и врожденная гиперплазия надпочечников (ВГК).

Синдром поликистозных яичников – андрогенизация яичникового происхождения

СПКЯ поражает примерно 5-7% женщин детородного возраста. Описанный в клинической картине учеными Stein и Loeventhal ещё в 1935 году, синдром включает нарушения менструального цикла (от олигоменореи до аменореи включительно), бесплодие и гирсутизм. Также могут быть другие проблемы андрогенизации, например, прыщи и алопеция. 

В классическом определении внимание уделялось двустороннему увеличению яичников. Этот синдром часто сопровождается ожирением, ановуляторными циклами (отсюда и бесплодие), гормональными и метаболическими нарушениями – гиперинсулинемия, нарушения липидного обмена, гиперпролактинемия. 

Чаще всего женщины с этой патологией обращаются к гинекологу из-за нарушения менструального цикла, в случае невозможности забеременеть, и все чаще обеспокоены чрезмерным ростом волос. Редко этот синдром связан с первичной аменореей. 

Нерегулярные менструальные циклы встречаются примерно у 60-70% пациенток и связаны с возникновением ановуляторных циклов, что связано с отсутствием гормональной активности желтого тела. В этих случаях только от 10 до 40% циклов действительно овулируют, и частота овуляции уменьшается с продолжительностью нарушения. У 20% пациентов развивается аменорея (чаще всего вторичная).

Симптомы андрогенизации возникают особенно у пациентов с ожирением и беспокоят около 60% женщин с поликистозом. Чаще всего это умеренные аномальные волосы.

Увеличение яичников не является постоянным симптомом и встречается примерно у 60% пациентов. При гинекологическом осмотре это трудно определить, особенно в случае часто сопутствующего ожирения. Диагноз затрудняет субъективная оценка, зависящая от опыта врача. Не всегда выявляет увеличение яичников и  ультразвуковое исследование.

Наиболее распространенными критериями диагностики синдрома являются критерии, полученные на основании анамнеза, физического осмотра, гормонального обследования и ультразвукового исследования. Но часто решающим является только гистопатологическое исследование.

При опросе пациентки в первую очередь выясняются: нарушения менструального цикла, бесплодие. При обследовании выявляются различные усиленные симптомы андрогенизации, в основном гирсутизм, а также акне и, реже, понижение тона голоса, гипертрофия клитора, изменение формы и пропорций тела, иногда облысение.

• Среди гормональных изменений наиболее важная – усиление секреции ЛГ, который является основной причиной повышенной выработки андрогенов яичниками. 
• Помимо повышения уровня ЛГ, наблюдаются также нарушения ритмичности пульсаций ГнРГ (увеличение частоты и амплитуды). Аномальная секреция гонадолиберина наблюдалась у девочек с нарушениями менструального цикла в пубертатном периоде, у которых позже развился синдром ПКЯ. 

По словам ученого Йена, причиной нарушений, приводящих к развитию СПКЯ, может быть андрогенная гиперактивность надпочечников в пубертатном периоде, связанная с общепринятыми стрессовыми ситуациями. Повышенные уровни андрогенов стимулируют увеличение секреции ЛГ, и, кроме того, они трансформируются до эстрогенов в периферической жировой ткани. 

Эстрогены, в свою очередь, воздействуя на гипоталамус и гипофиз, приводят к нарушениям цикличности секреции ЛГ и ФСГ. Следовательно, повышенная секреция ЛГ приводит к стимуляции текальных клеток яичников и увеличению выработки андрогенов яичниками (в основном андостендиона). Таким образом, круг замыкается. Однако остается неясным, почему не все состояния, связанные с повышенным уровнем андрогенов, приводят к развитию симптомов, характерных для поликистоза. 

В настоящее время исследования патогенеза и этиологии синдрома сосредоточены на изучении регуляторных механизмов на уровне яичников, а также роли периферических желез, не связанных напрямую с регуляцией секреции половых гормонов. 

Установлено, что в патогенезе синдрома ПКЯ наблюдается нарушение регуляции роста фолликулов яичников и повышенная активность таких факторов роста в яичнике, как:

• TGF-альфа (трансформирующий фактор роста альфа);
• EGF (фактор роста эпителия);
• IGF-1 (инсулиноподобный фактор роста 1;
• bFGF (основной фактор роста фибробластов). 

Однако существует разногласие относительно того, происходят ли эти изменения в первую очередь на уровне яичников и затем приводят к дисфункции периферических желез, или же они возникают вторично. 

В последние годы большой интерес (в том числе в связи с патогенезом синдрома поликистоза яичников) был сосредоточен на феномене апоптоза. Этот термин описывает процессы и функциональные изменения, связанные с естественной гибелью клеток. Этому явлению подвержены все клетки, и скорость этих процессов зависит от многих факторов. 

В яичнике апоптоз, по-видимому, играет роль в атрезии фолликулов и атрофии желтого тела. Благодаря исследованиям на животных и исследованиям фолликулов яичников, полученных в процессе оплодотворения in vitro, были выявлены факторы, увеличивающие выживаемость ооцитов (гонадотропины, эстрогены, IGF1, bFGF, EGF, TGFα) и вызывающие апоптоз (включая GnRH и андрогены). 

Понимание процессов, связанных с апоптозом, позволяет лучше понять процессы, происходящие в яичнике, в том числе и в случае синдрома поликистоза. Понимание механизмов, лежащих в основе выживания фолликулов яичников и их роста, может открыть новую главу в лечении андрогенизации яичников.

Лабораторные тесты при СПКЯ показывают:

• повышение уровня ЛГ;
• повышение уровня тестостерона и андростендиона;
• увеличение сульфата дегидроэпиандростерона. 

Уровни ФСГ могут быть в пределах нормы или чаще снижаться, что приводит к сдвигу соотношения ЛГ / ФСГ в пользу ЛГ. Предлагаемое принятие соотношения ЛГ / ФСГ выше 2 в качестве диагностического критерия в настоящее время все чаще ставится под сомнение и не является необходимым для диагностики синдрома СПКЯ. 

Белок, связывающий половые гормоны (SHBG), часто снижается, особенно у женщин с ожирением. Также можно наблюдать повышение концентрации гормона роста, пролактина и инсулина. Кроме того, пациенты с поликистозом демонстрируют относительный или абсолютнвй гиперэстрогенизм. 

Гормональная картина у пациентов с поликистозом может быть очень разнообразной и однозначных диагностических критериев не существует.

Точно так же неоднозначны критерии ультразвуковой диагностики. Типичная картина маленьких кистозных яичников включает: 

• увеличение гонад (чаще всего оценивается площадь поверхности или объем яичников);
• утолщение и увеличение беловатой оболочки;
• повышенная эхогенность стромы яичника. 

Важным признаком УЗИ также является наличие большого количества мелких фолликулов, расположенных по периферии или по всему яичнику. 

Размер яичников более 10 см 3 (в среднем 12 см 3), площадь более 5,5 мм 2 считается диагностическим признаком синдрома ПКЯ. Предполагается, что количество фолликулов в малом кистозном яичнике больше 10, а их диаметр менее 8 мм или, по мнению некоторых ученых, менее 5 мм. 

Ультразвуковой мониторинг овуляции не выявляет выделения и роста доминирующего фолликула – ановуляторные циклы. Однако подчеркивается, что отсутствие типичной картины при ультразвуковом исследовании не исключает наличия синдрома ПКЯ. В тяжелой форме в области неувеличенных яичников могут появиться только единичные крошечные фолликулы. 

Большую роль в ультразвуковой диагностике играет индивидуальный опыт врача. Однако следует помнить, что ставить диагноз только на основании ультразвукового исследования – ошибка.

Из-за большого разнообразия клинических симптомов и неубедительных результатов дополнительных исследований большинство ученых выделяют разные клинические формы, некоторые даже считают, что термин СПКЯ охватывает несколько синдромов заболевания разной этиологии и патогенеза. 

Среди прочего выделяют следующие формы: HAIR-AN типа A и B, клинически соответствующие возникновению гиперандрогении, инсулинорезистентности и актинического кератоза. 

• Тип A касается молодых девушек с генетически детерминированным снижением количества рецепторов инсулина в периферических тканях;
• Тип B связан с наличием антител к рецепторам инсулина и диагностируется у женщин старшего возраста. 

В обеих формах наблюдается увеличение секреции инсулина, который стимулирует IGF-1 в яичниках, стимулируя выработку и высвобождение андрогенов в клетках ткани яичника.

Следует помнить, что метаболические нарушения – гиперлипидемия, неблагоприятный липопротеидный профиль – ЛПВП, ЛПНП – возникают вторично по отношению к гормональным нарушениям при синдроме поликистоза яичников. Вместе с гиперинсулинемией это создает повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. 

Относительный избыток эстрогенов и отсутствие гестагенных эффектов (неовуляторные циклы) в течение многих лет могут привести к гиперплазии эндометрия и раку эндометрия в более позднем возрасте, а также вызвать мастопатические изменения в груди. По этим причинам женщины с диагностированным синдромом поликистозных яичников нуждаются в лечении независимо от их желания иметь ребенка или по косметическим причинам.

В зависимости от цели лечения принимаются разные планы лечения. При этом следует помнить, что результаты лечения, независимо от целевого назначения, тем лучше, чем раньше будет поставлен диагноз и проведено лечение. В частности, это касается лечения бесплодия, связанного с СПКЯ, гирсутизма (чем он более продвинутый, тем труднее добиться значительного косметического эффекта), а также профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, гиперплазии эндометрия и мастопатических изменений груди. 

В случае желания забеременеть используются препараты, вызывающие овуляцию, и лапароскопию. У женщин, которые в настоящее время не планируют потомство, необходимо восстановить нормальный ритм кровотечений путем введения гестагенов или гормональных контрацептивов.

Врожденная гиперплазия надпочечников – андрогенизация надпочечникового происхождения

Поликистоз следует дифференцировать в основном от гиперплазии надпочечников. Врожденная гиперплазия надпочечников (ВГН) связана с наличием ферментативных блоков в пути биосинтеза гормонов коры надпочечников – глюкокортикоидов и минералокортикоидов. Этот синдром генетически детерминирован. 

Наиболее распространенный ферментативный дефицит касается 21-гидроксилазы, реже 17-гидроксилазы, 11-гидроксилазы и 3β-гидроксилдегидрогеназы. Классическая гиперплазия надпочечников проявляется после родов или в детстве и в основном включает симптомы, связанные с электролитными нарушениями, возникновением гипертонии, а также маскулинизацией и гирсутизмом. 

Также следует дифференциировать синдром поликистозных яичников в отношении отсроченной или неполной гиперплазии надпочечников (САГ с поздним началом). Патология появляется в более позднем возрасте и не связана с нарушениями концентрации минералокортикоидов. С другой стороны, обнаруживается гирсутизм, олигоменорея, реже гиперплазия клитора и алопеция. У 4-6% пациентов с симптомами андрогенизации врожденная гиперплазия надпочечников возникает поздно. 

Гормональные тесты показывают повышение уровня ЛГ и более низкий уровень ФСГ, уровень тестостерона немного повышен или нормален, в то время как уровень свободного тестостерона увеличивается, а уровень ДГЭА может повышаться. 

Диагноз ставится на основании уровня 17-гидроксипрогестерона в сыворотке крови. Помогают поставить диагноз значения выше 10 нг / мл. 

• Когда значения находятся в диапазоне от 2 до 10 нг / мл, для дифференциации следует провести тест на АКТГ. 
• В случае повышения уровня 17-ОН-прогестерона в 3 раза диагностируется гиперплазия коры надпочечников.

Вирилизирующие опухоли надпочечников и яичников встречаются редко и характеризуются внезапным и быстрым началом гирсутизма и маскулинизации. Должно побудить гинеколога искать гормонально активную опухоль в яичниках или надпочечниках повышение концентрации тестостерона выше 2 нг / мл. В этом случае требуется провести определение 17-кетостероидов, 17-гидроксикостероидов, УЗИ яичников и надпочечников.

Источники

• Fruzzetti F. и др.: Влияние яичников на секрецию андрогенов надпочечниками при синдроме поликистозных яичников. Фертильность и бесплодие;
• Rittmaster RS: Клиническая значимость метаболизма тестостерона и дигидротестотерона у женщин, Am. J. Med.;
• Аззиз Р.: Синдром гиперандрогенно-инсулинорезистентного черного акантоза: терапевтический резонанс. Фертильность и бесплодие;
• Ибанез Л. и др.: Локализация источника избытка андрогенов у девочек-подростков. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма;
• Barnes RB и др.: Гиперандрогения яичников в результате врожденных нарушений вирилизации надпочечников: данные о перинатальной маскулинизации нейроэндокринной функции у женщин. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма;
• Буялос Р.П. и др.: Взаимосвязь между кровообращением, ожирением и гиперинсулинемией на сывороточный белок-1, связывающий инсулиноподобный фактор роста, при синдроме поликистических яичников. Am. J. Obstet. Гинекол;
• Кац Э. и др.: Влияние системной гиперандрогении на реакцию надпочечников на гормон адренокортикотропин. Фертильность и бесплодие;
• Morris RS и др.: Проренин повышен при синдроме поликистозных яичников и может отражать гиперандрогенизм, фертильность и бесплодие;
• Вареник-Шиманкевич А. Синдромы андрогенизации у женщин. Клиническая перинатология и гинекология;
• Янн Р. и др.: Ультразвуковая оценка гипертрофии стромы яичника при гиперандрогении и нарушениях овуляции: визуальный анализ по сравнению с компьютеризированной куантификацией, Фертильность и стерильность.